Pruebas Genéticas Predictivas

Conferencia Pronunciada en la XLV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata, Argentina, 22-25 de Noviembre, 2000.

Dr. Victor B. Penchaszadeh

Profesor de Pediatría, Albert Einstein College of Medicine
Jefe de la División de Genética Médica del Beth Israel Medical Center,
Director, Centro Colaborador de la Organización Mundial de la Salud para Genética Comunitaria y Educación.
Beth Israel Medical Center, 350 East 17th Street, Nueva York, NY 10009, USA.
Email: vpenchas@bethisraelny.org

Los avances en el conocimiento del genoma humano están detectando la base molecular de centenares de enfermedades genéticas monogénicas, en forma de mutaciones puntuales, deleciones, amplificaciones de tripletes, etc. Este conocimiento se está aplicando en forma de pruebas genéticas (análisis de ADN) en el diagnóstico de esas afecciones (al 25 de septiembre de 2000, la base de datos de Genetests registraba 774 enfermedades diagnosticables por análisis del ADN). Estas pruebas genéticas pueden aplicarse a: a) individuos sintomáticos, para confirmación diagnóstica; b) embarazos en riesgo genético para alguna de estas enfermedades (diagnóstico fetal); y c) individuos asintomáticos, pero cuya historia familiar los pone en riesgo de desarrollar una enfermedad genética en el futuro (diagnóstico presintomático).

Por otra parte, se están detectando mutaciones génicas que otorgan una susceptibilidad individual o predisposición para contraer alguna enfermedad común del adulto de origen multifactorial, como los cánceres de mama, de próstata o de colon, la arteriosclerosis coronaria, la hipertensión arterial, la epilepsia, la diabetes y muchas otras. Esta lista está aumentando a diario, a medida que van realizándose investigaciones genéticas en poblaciones especiales, como parte del proyecto del genoma humano. Dado lo reciente de estos desarrollos y la escasez de datos fidedignos sobre validez y utilidad clínicas de las pruebas de predisposición, aún no existen normas o lineamientos clínicos adecuados para su aplicación. Su introducción prematura en el mercado genera problemas médicos y éticos de gran magnitud.

En esta presentación analizaré algunos aspectos relacionados con las principales aplicaciones "predictivas" de las pruebas genéticas, es decir cuando se aplican a personas sanas o cuando se desconoce el fenotipo, como es el caso del diagnóstico prenatal. Las pruebas genéticas tienen ciertos atributos que definen criterios para analizar sus posibles beneficios y riesgos en la práctica. El primer atributo es su validez analítica, es decir cuál es la performance de la prueba en el laboratorio. Componentes de la validez analítica de una prueba de ADN son su sensibilidad (capacidad de detectar una mutación si está presente), su especificidad (que la prueba sea negativa cuando la mutación está ausente), su certeza (probabilidad que el valor medido esté en un rango predeterminado) y su confiabilidad (probabilidad de obtener el mismo resultado consistentemente). Si bien estos son atributos propios de cada prueba, es obvio que además importan las características del laboratorio y sus técnicos. Por ello es tan importante la acreditación de labporatorios que efectúan análisis de ADN y el control de calidad de las pruebas.

Un segundo atributo de una prueba genética es su validez clínica, es decir la certeza con la cual la prueba de ADN diagnostica o predice el riesgo de una enfermedad en la práctica clínica. La validez clínica de una prueba incluye su sensibilidad clínica (probabilidad que la prueba sea positiva en pacientes que tienen la enfermedad), especificidad clínica (probabilidad que la prueba sea negativa en pacientes sin la enfermedad), valor predictivo positivo (probabilidad que las personas con pruebas positivas desarrollen la enfermedad) y el valor predictivo negativo (probabilidad que las personas con resultados negativos no manifiesten la enfermedad).

El tercer atributo de una prueba genética es su utilidad clínica, es decir qué manera el resultado incide en la salud y bienestar de las personas. La utilidad clínica de una prueba genética incluye, pero no se limita a, posibilitar intervenciones médicas para prevenir, mejorar o curar la enfermedad. La información que brinda también puede servir en la planificación reproductiva para evitar hijos afectados, para reducir la ansiedad por incertidumbre o para evitar controles médicos innecesarios. Sin embargo, la información genética no es inocua, y pueden ocasionar perjuicios tales como daños psicológicos, estigmatización y discriminación en seguros de salud y en el empleo. Entre los diferentes factores que afectan la utilidad clínica de las pruebas genéticas se cuentan: a) cuán penetrante es la mutación, es decir qué potente es la asociación entre una mutación determinada y la enfermedad; b) las características propias de la enfermedad (severidad, frecuencia en la población, estigmatización social); c) cuál es el objetivo del análisis (diagnóstico en un contexto clínico individual o familiar, diagnóstico prenatal, predicción en una persona sana, o screening poblacional); d) existencia o no de prevención o tratamiento de eficacia comprobada; e) beneficios y perjuicios potenciales (médicos y psicosociales); f) implicancias para la familia (conflictos intra-familiares, 'culpa del sobreviviente', etc) ; g) consecuencias sociales (estigma, seguros, empleo, etc).

Lamentablemente, todavía son muy pocos los ejemplos en que una prueba genética diagnóstica o predictiva va seguida de una intervención médica de eficacia comprobada para mejorar el curso natural de la enfermedad. Un ejemplo es la adenomatosis poliposa familiar, de herencia autosómica dominante, que produce cáncer de colon en los portadores de mutaciones en el gen APC. En los pacientes asintomáticos en riesgo, la prueba genética permite enfocar los métodos preventivos y terapéuticos (colonoscopías seriadas, colectomía) sólo en aquéllos que presentan la mutación. El ejemplo opuesto es la corea de Huntington, para la cual todavía no existen medidas para contrarrestar el desarrollo inexorable de la enfermedad. La utilidad clínica de la prueba genética presintomática de corea de Huntigton es menor que la de adenomatosis poliposa familiar, pues no va seguida de medidas médicas que beneficien al paciente. Sin embargo, un paciente individual le puede encontrar utilidad a la información sobre si posee la mutación, ya sea para planificar su vida, para evitar tener hijos afectados, etc.

En el caso de mutaciones asociadas al desarrollo de ciertas enfermedades multifactoriales, la situación es mas compleja, pues no se trata de genes determinísticos sino que solamente son predisponentes. En última instancia, la aparición de la enfermedad en personas "predispuestas" genéticamente va a depender probablemente mas de factores ambientales que de la predisposición genética. Ejemplos de este tipo son las mutaciones de los genes BRAC1 y BRAC2 que aumentan el riesgo de cáncer de mama y ovario, y aquellas en genes de reparación del ADN que predisponen al cáncer de colon no poliposo. En la mayoría de los ejemplos conocidos la penetrancia de estas mutaciones es relativamente baja y su contribución al total de la frecuencia de la enfermedad es reducida. Además, en la mayoría de las enfermedades multifactoriales complejas mencionadas, los métodos de prevención y tratamiento no dependen todavía del conocimiento genómico. Mas allá de posiciones simplistas y reduccionistas, y de las exageraciones de los medios periodísticos, el análisis de genes predisponentes no tiene aún una utilidad clínica manifiesta en enfermedades comunes del adulto.

La introducción en el mercado de pruebas genéticas de predisposición se hace por intereses comerciales y con poca relación con su validez y utilidad clínicas. Esto ha traído como reacción que el gobierno de Estados Unidos haya instalado un Comité Asesor sobre pruebas genéticas, que acaba de expedirse recomendando una supervisión mas estricta por parte de la Administración de Drogas y Medicamentos (FDA), que tiene jurisdicción sobre este tipo de análisis.

Desde el punto de vista de la ética del uso de pruebas genéticas predictivas en la práctica médica, existe consenso en que son los pacientes mismos los que deben decidir voluntariamente si desean realizarse un análisis genético de cualquier tipo. Para que la autonomía de decisión sea efectiva, el paciente debe ser informado y asesorado en forma objetiva de todas las implicancias, beneficios y perjuicios potenciales que pueden darse como consecuencia de un análisis genético. Uno de los mayores obstáculos a la aplicación de pruebas genéticas predictivas es que para la mayoría de ellas, aún se desconoce su real poder predictivo. Este conocimiento se logrará a mediano y largo plazo, en la medida que se realicen estudios poblacionales longitudinales. Entretanto, no debieran promoverse las pruebas genéticas predictivas para enfermedades exentas de métodos de prevención o tratamiento eficaces. En cambio, sí debieran estar disponibles para aquellos adultos que las soliciten voluntariamente, siempre y cuando la persona esté mentalmente estable, se le provea de información sobre las limitaciones de la prueba, reciba asesoramiento genético y apoyo psicológico, existan garantías de confidencialidad y el paciente esté en condiciones de absorber la información y usarla en su beneficio. En el caso de menores de edad, existe consenso de que las pruebas genéticas predictivas para enfermedades de comienzo tardío no tienen cabida, excepto cuando la información genética en un niño es necesaria para instaurar un método de prevención o tratamiento de eficacia comprobada.

En conclusión, las pruebas genéticas de ADN tienen una aplicación indiscutible en el diagnóstico de centenares de enfermedades debidas a genes determinísticos, incluyendo el diagnóstico prenatal. En cambio son escasas aún las aplicaciones para la predicción de enfermedades por genes determinísticos o predisponentes dado que la mayoría de estas dolencias no tienen aún métodos de prevención o tratamiento de eficacia comprobada y que dependan del conocimiento genómico. Es posible que en el futuro esta situación cambie con el avance del conocimiento del papel de los genes y los factores ambientales en el desarrollo de enfermedades complejas.

Lectura recomendada

Enhancing the Oversight of Genetic tests. Recommendations of the Secretary's Advisory Committee on Genetic Testing, 2000. (http://www4.od.nih.gov/oba/sacgt.htm)

			PRUEBAS GENETICAS PREDICTIVAS. ASPECTOS MEDICOS, ETICOS Y SOCIALES.

Conferencia Pronunciada en la XLV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata, Argentina, 22-25 de Noviembre, 2000. Dr. Victor B. Penchaszadeh Profesor de Pediatría, Albert Einstein College of Medicine Jefe de la División de Genética Médica del Beth Israel Medical Center, Director, Centro Colaborador de la Organización Mundial de la Salud para Genética Comunitaria y Educación. Beth Israel Medical Center, 350 East 17th Street, Nueva York, NY 10009, USA. Email: vpenchas@bethisraelny.org Los avances en el conocimiento del genoma humano están detectando la base molecular de centenares de enfermedades genéticas monogénicas, en forma de mutaciones puntuales, deleciones, amplificaciones de tripletes, etc. Este conocimiento se está aplicando en forma de pruebas genéticas (análisis de ADN) en el diagnóstico de esas afecciones (al 25 de septiembre de 2000, la base de datos de Genetests registraba 774 enfermedades diagnosticables por análisis del ADN). Estas pruebas genéticas pueden aplicarse a: a) individuos sintomáticos, para confirmación diagnóstica; b) embarazos en riesgo genético para alguna de estas enfermedades (diagnóstico fetal); y c) individuos asintomáticos, pero cuya historia familiar los pone en riesgo de desarrollar una enfermedad genética en el futuro (diagnóstico presintomático). Por otra parte, se están detectando mutaciones génicas que otorgan una susceptibilidad individual o predisposición para contraer alguna enfermedad común del adulto de origen multifactorial, como los cánceres de mama, de próstata o de colon, la arteriosclerosis coronaria, la hipertensión arterial, la epilepsia, la diabetes y muchas otras. Esta lista está aumentando a diario, a medida que van realizándose investigaciones genéticas en poblaciones especiales, como parte del proyecto del genoma humano. Dado lo reciente de estos desarrollos y la escasez de datos fidedignos sobre validez y utilidad clínicas de las pruebas de predisposición, aún no existen normas o lineamientos clínicos adecuados para su aplicación. Su introducción prematura en el mercado genera problemas médicos y éticos de gran magnitud. En esta presentación analizaré algunos aspectos relacionados con las principales aplicaciones "predictivas" de las pruebas genéticas, es decir cuando se aplican a personas sanas o cuando se desconoce el fenotipo, como es el caso del diagnóstico prenatal. Las pruebas genéticas tienen ciertos atributos que definen criterios para analizar sus posibles beneficios y riesgos en la práctica. El primer atributo es su validez analítica, es decir cuál es la performance de la prueba en el laboratorio. Componentes de la validez analítica de una prueba de ADN son su sensibilidad (capacidad de detectar una mutación si está presente), su especificidad (que la prueba sea negativa cuando la mutación está ausente), su certeza (probabilidad que el valor medido esté en un rango predeterminado) y su confiabilidad (probabilidad de obtener el mismo resultado consistentemente). Si bien estos son atributos propios de cada prueba, es obvio que además importan las características del laboratorio y sus técnicos. Por ello es tan importante la acreditación de labporatorios que efectúan análisis de ADN y el control de calidad de las pruebas. Un segundo atributo de una prueba genética es su validez clínica, es decir la certeza con la cual la prueba de ADN diagnostica o predice el riesgo de una enfermedad en la práctica clínica. La validez clínica de una prueba incluye su sensibilidad clínica (probabilidad que la prueba sea positiva en pacientes que tienen la enfermedad), especificidad clínica (probabilidad que la prueba sea negativa en pacientes sin la enfermedad), valor predictivo positivo (probabilidad que las personas con pruebas positivas desarrollen la enfermedad) y el valor predictivo negativo (probabilidad que las personas con resultados negativos no manifiesten la enfermedad). El tercer atributo de una prueba genética es su utilidad clínica, es decir qué manera el resultado incide en la salud y bienestar de las personas. La utilidad clínica de una prueba genética incluye, pero no se limita a, posibilitar intervenciones médicas para prevenir, mejorar o curar la enfermedad. La información que brinda también puede servir en la planificación reproductiva para evitar hijos afectados, para reducir la ansiedad por incertidumbre o para evitar controles médicos innecesarios. Sin embargo, la información genética no es inocua, y pueden ocasionar perjuicios tales como daños psicológicos, estigmatización y discriminación en seguros de salud y en el empleo. Entre los diferentes factores que afectan la utilidad clínica de las pruebas genéticas se cuentan: a) cuán penetrante es la mutación, es decir qué potente es la asociación entre una mutación determinada y la enfermedad; b) las características propias de la enfermedad (severidad, frecuencia en la población, estigmatización social); c) cuál es el objetivo del análisis (diagnóstico en un contexto clínico individual o familiar, diagnóstico prenatal, predicción en una persona sana, o screening poblacional); d) existencia o no de prevención o tratamiento de eficacia comprobada; e) beneficios y perjuicios potenciales (médicos y psicosociales); f) implicancias para la familia (conflictos intra-familiares, 'culpa del sobreviviente', etc) ; g) consecuencias sociales (estigma, seguros, empleo, etc). Lamentablemente, todavía son muy pocos los ejemplos en que una prueba genética diagnóstica o predictiva va seguida de una intervención médica de eficacia comprobada para mejorar el curso natural de la enfermedad. Un ejemplo es la adenomatosis poliposa familiar, de herencia autosómica dominante, que produce cáncer de colon en los portadores de mutaciones en el gen APC. En los pacientes asintomáticos en riesgo, la prueba genética permite enfocar los métodos preventivos y terapéuticos (colonoscopías seriadas, colectomía) sólo en aquéllos que presentan la mutación. El ejemplo opuesto es la corea de Huntington, para la cual todavía no existen medidas para contrarrestar el desarrollo inexorable de la enfermedad. La utilidad clínica de la prueba genética presintomática de corea de Huntigton es menor que la de adenomatosis poliposa familiar, pues no va seguida de medidas médicas que beneficien al paciente. Sin embargo, un paciente individual le puede encontrar utilidad a la información sobre si posee la mutación, ya sea para planificar su vida, para evitar tener hijos afectados, etc. En el caso de mutaciones asociadas al desarrollo de ciertas enfermedades multifactoriales, la situación es mas compleja, pues no se trata de genes determinísticos sino que solamente son predisponentes. En última instancia, la aparición de la enfermedad en personas "predispuestas" genéticamente va a depender probablemente mas de factores ambientales que de la predisposición genética. Ejemplos de este tipo son las mutaciones de los genes BRAC1 y BRAC2 que aumentan el riesgo de cáncer de mama y ovario, y aquellas en genes de reparación del ADN que predisponen al cáncer de colon no poliposo. En la mayoría de los ejemplos conocidos la penetrancia de estas mutaciones es relativamente baja y su contribución al total de la frecuencia de la enfermedad es reducida. Además, en la mayoría de las enfermedades multifactoriales complejas mencionadas, los métodos de prevención y tratamiento no dependen todavía del conocimiento genómico. Mas allá de posiciones simplistas y reduccionistas, y de las exageraciones de los medios periodísticos, el análisis de genes predisponentes no tiene aún una utilidad clínica manifiesta en enfermedades comunes del adulto. La introducción en el mercado de pruebas genéticas de predisposición se hace por intereses comerciales y con poca relación con su validez y utilidad clínicas. Esto ha traído como reacción que el gobierno de Estados Unidos haya instalado un Comité Asesor sobre pruebas genéticas, que acaba de expedirse recomendando una supervisión mas estricta por parte de la Administración de Drogas y Medicamentos (FDA), que tiene jurisdicción sobre este tipo de análisis. Desde el punto de vista de la ética del uso de pruebas genéticas predictivas en la práctica médica, existe consenso en que son los pacientes mismos los que deben decidir voluntariamente si desean realizarse un análisis genético de cualquier tipo. Para que la autonomía de decisión sea efectiva, el paciente debe ser informado y asesorado en forma objetiva de todas las implicancias, beneficios y perjuicios potenciales que pueden darse como consecuencia de un análisis genético. Uno de los mayores obstáculos a la aplicación de pruebas genéticas predictivas es que para la mayoría de ellas, aún se desconoce su real poder predictivo. Este conocimiento se logrará a mediano y largo plazo, en la medida que se realicen estudios poblacionales longitudinales. Entretanto, no debieran promoverse las pruebas genéticas predictivas para enfermedades exentas de métodos de prevención o tratamiento eficaces. En cambio, sí debieran estar disponibles para aquellos adultos que las soliciten voluntariamente, siempre y cuando la persona esté mentalmente estable, se le provea de información sobre las limitaciones de la prueba, reciba asesoramiento genético y apoyo psicológico, existan garantías de confidencialidad y el paciente esté en condiciones de absorber la información y usarla en su beneficio. En el caso de menores de edad, existe consenso de que las pruebas genéticas predictivas para enfermedades de comienzo tardío no tienen cabida, excepto cuando la información genética en un niño es necesaria para instaurar un método de prevención o tratamiento de eficacia comprobada. En conclusión, las pruebas genéticas de ADN tienen una aplicación indiscutible en el diagnóstico de centenares de enfermedades debidas a genes determinísticos, incluyendo el diagnóstico prenatal. En cambio son escasas aún las aplicaciones para la predicción de enfermedades por genes determinísticos o predisponentes dado que la mayoría de estas dolencias no tienen aún métodos de prevención o tratamiento de eficacia comprobada y que dependan del conocimiento genómico. Es posible que en el futuro esta situación cambie con el avance del conocimiento del papel de los genes y los factores ambientales en el desarrollo de enfermedades complejas. Lectura recomendada Enhancing the Oversight of Genetic tests. Recommendations of the Secretary's Advisory Committee on Genetic Testing, 2000. (http://www4.od.nih.gov/oba/sacgt.htm)
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