La malaria en seres humanos, produce aproximadamente 90 millones de casos clínicos por año y es endémica en más de 100 países (aunque en Chile prácticamente no existe). Datos estadísticos de los últimos años indican que a causa de esta enfermedad, mueren a nivel mundial entre 1,5 y 2,7 millones de individuos por año y que la población mundial infectada es del orden de los 300 millones de personas. Las recomendaciones para la profilaxis de la malaria son limitadas por el desarrollo de resistencia a las drogas. Por esta razón, se han desarrollado una gran variedad de drogas antimaláricas, la mayoría de ellas derivadas de la quinina, la primera droga utilizada efectivamente para controlar la enfermedad, y que tiene un anillo quinolínico como núcleo principal.

Desafortunadamente, tanto las primeras drogas antimaláricas (quinina y cloroquina, siendo la cloroquina probablemente la más utilizada en los países subdesarrollados, debido a su menor costo) como aquellas desarrolladas más recientemente, producen efectos cutáneos y oculares laterales adversos, tales como cambios en la pigmentación de la piel, opacidad córnea, formación de cataratas y retinopatías. Todos estos efectos laterales adversos han sido asociados a la capacidad fotosensibilizante de estas drogas. En este proyecto, se propone realizar un estudio básico y sistemático del comportamiento fotoquímico de drogas antimaláricas y de modelos simples de ellas, con el propósito de establecer los mecanismos de los procesos en estado excitado que permitan explicar la actividad fotosensibilizadora de estos compuestos y en consecuencia los efectos laterales adversos observados en pacientes medicados con ellas.

Este estudio, también puede ser de importancia en el diseño de nuevas moléculas, adecuadas para el tratamiento de la malaria, que no se presenten o en que se minimicen los efectos laterales adversos ocasionados por fotosensibilización. Estas moléculas, como muchas otros xenobióticos, son compuestos polifuncionales y por lo tanto el predominio de cada grupo en la fotorreactividad, dependerá de la naturaleza del microdominio donde se solubiliza el sustrato en un sistema biológico complejo, y además, de las interacciones específicas sustrato-solvente y de las modificaciones en la densidad de carga sobre un centro en particular, originadas por la demanda o aporte electrónico de los grupos vecinos. Se utilizarán métodos cinéticos para dar cuenta de los diferentes factores que determinan la eficiencia con que derivados de la quinolina fotorreacccionan en distintos medios. Se caracterizarán los estados singulete y triplete excitado de éstos compuestos, mediante estudios espectroscopía estacionaria y resuelta en el tiempo.

Se estudiarán las reacciones de fototransformación que se originan desde estos estados excitados y se analizarán las reacciones de las drogas en los estados singulete y triplete excitado, con desactivantes típicos presentes en sistemas biológicos. Por otra parte, como se ha postulado que las drogas antimaláricas producen efectos fotobiológicos adversos vía la formación de oxígeno molecular singulete, se prestará particular importancia a la determinación de los rendimientos cuánticos de generación de oxígeno molecular singulete en un conjunto de solventes, representativos de los distintos microentornos que se encuentran en un sistema biológico complejo.

Además, mediante estudios cinéticos y de análisis de la distribución de productos de reacción se pretende dar cuenta de los factores que determinan el curso mecanístico de las reacciones entre el oxígeno excitado y las moléculas objeto de este estudio. A partir de estos estudios realizados en un conjunto de solventes que permitan homologar los distintos microentornos de un sistema biológico y de la comparación de estos resultados con los que se obtengan, empleando los mismos métodos experimentales, en modelos simples de membranas biológicas como lo son las vesículas o liposomas, será posible obtener una mejor comprensión de los mecanismos asociados a los procesos fototóxicos y fotoalérgicos causados por estas drogas, y en consecuencia extrapolar este comportamiento a sistemas biológicos complejos.