Year 8, Number 33, July 2006

Evaluación con imágenes en Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP): Caso clínico pediátrico
Article N° AJ33-9

Massardo, Teresa[1]; Quintana, J. Carlos[2]; García, Cristian[3]; Pereira, Elisa *; Jaimovich, Rodrigo[1]; Alay, Rita #[1]
[1] Sección Medicina Nuclear Departamento de Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile
[2] Medicina Nuclear, Servicio de Radiología, Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile
[3] Servicio de Radiología, Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile
* Alumna de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile
# Tecnólogo Médico

Correspondence:

Dra. Teresa Massardo Vega
Especialista en Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universidad de Chile
Santos Dumont 999-1E. Santiago Chile
Fono: 562-7770569
E-mail: tmassardo@redclinicauchile.cl

Cita/Reference:
Massardo, Teresa; Quintana, J. Carlos; García, Cristian. et al. Evaluación con imágenes en Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP): Caso clínico pediátrico. Alasbimn Journal 8(33): July 2006.

 

 

 

Resumen


Se revisa el tema de Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP), que es una enfermedad autosómica dominante infrecuente a propósito de un caso pediátrico. El cuadro debuta como aumento de volumen transitorio y fluctuante en extremidades superiores y es estudiado con diversas imágenes radiológicas e isotópicas. Se discute la patogenia, presentación clínica y terapia así como la utilidad relativa de las diferentes técnicas diagnósticas en la caracterización de la enfermedad.

Palabras clave: fibrodisplasia osificante progresiva, edema, MDP, TC

 

 

 

Abstract


Fibrodysplasia Ossificans Progressive (FOP) is a rare dominant autosomic disorder. A pediatric case with fluctuant upper extremities swelling is discussed. Pathogenia, diagnosis and therapy are reviewed as well as diverse radiological and radionuclide imaging techniques.

Key words: progressive ossificans fibrodysplasia, edema, MDP, CT

 

 

 

Introducción


La Fibrodisplasia Osificante Progressiva (FOP) es una rara enfermedad genética caracterizada por malformaciones congénitas de los pies y osificación heterotópica progresiva del músculo estriado y del tejido conectivo[1]. El hueso ectópico es química e histológicamente idéntico al hueso normal, sin embargo, su localización es anómala. Evoluciona con importante dolor y discapacidad de rápida instalación. La incidencia va en un rango de 1-2 casos por millón de nacidos vivos y se ha descrito baja prevalencia, con alrededor de 200 casos publicados y menos de 100 pacientes en Estados Unidos de América al año 1997[2,3]. Su diagnóstico puede estar dificultado por la evolución variable con remisiones. Se debe distinguir de las variadas causas de calcificación heterotópica[4,5]. En la literatura la mayoría de los casos de FOP son pediátricos aunque también se ha descrito en adultos[6].

 

 

 

Caso clínico


Se presenta a niña de 8 años con antecedentes de pie bot bilateral tratado ortopédicamenete, y cierta rigidez cervicodorsal desde pequeña, no evaluada. Sin antecedentes familiares relevantes, con padres y hermanos sanos. Inicia un cuadro de relativa rápida instalación, sin mediar traumas, caracterizado por aumento de volumen dorsal alto y extremidad superior derecha, indoloro, blando, sin aumento de temperatura. Se plantea diagnóstico de linfedema y se requiere descartar tumor con obstrucción linfática. Se efectúa TC Tórax y tomografía computada (TC) de tórax para diagnóstico diferencial. Figura 1. En este examen no se observaron linfadenopatías que pudieran explicar un linfedema. Existía gran aumento de volumen de aspecto hídrico de partes blandas de extremidad superior derecha proximal, así como en hemitórax derecho además de derrame pleural también derecho. Debido a lo anterior, se decide efectuar linfografía isotópica, la que informó adecuada permeabilidad de trayectos linfáticos aunque con ascenso lento a derecha y ganglios axilares con distribución simétrica. Figura 2.

a

b

c

d

Figura 1. Scout (a) y TC Tórax (b, c y d): Existe aumento de partes blandas de extremidad superior proximal derecha y hemitórax derecho, con derrame pleural importante. No se observan linfadenopatías.

 

a

b

c

Figura 2. Linfografía isotópica: Se inyecta en 99m Tc-Dextrán en segundos espacios interdigitales de manos para evaluar permeabilidad linfática. a) En protocolo habitual, se observa simetría de ascenso linfático con discreta lentitud a derecha. b) Se completa con inyección en pared costal dorsal derecha que también drena normalmente hacia la axila correspondiente. c)Imágenes de 22 horas. No hay obstrucción linfática, sólo retención en sitios de inyección.

 

Sin tener un diagnóstico definido, el cuadro cede espontáneamente. Al mes siguiente, se presenta un nuevo episodio de aumento de volumen en tórax y extremidad superior izquierda proximal, de características similares al anterior. Se solicita nueva TC tórax que también muestra aumento de partes blandas a izquierda que plantea algún tipo de miositis y considerar fibrositis osificante. Figura 3.

 

Figura 3. TC Tórax: Alteración en partes blandas compatible con compromiso hídrico de hemitórax izquierdo y extremidad superior proximal izquierda, de características similares al TC previo (Figura 1) aunque contralateral.

La paciente mejora levemente hasta presentar recaída sin respuesta a terapia corticoidal. Se solicita un cintigrama óseo (diagnóstico de referencia: FOP) a los 4 meses del inicio del cuadro. Figura 4. Se aprecian múltiples focos de aumento de actividad osteoblástica en zonas de inserción muscular especialmente en región de hombro derecho, intercostales e intervertebrales. Este estudio apoya la presencia de osificación muscular heterotópica. Los exámenes de laboratorio no fueron relevantes. La terapia correspondió a reposo estricto asociado a corticoides en altas dosis. La evolución ha sido tórpida, con regresiones parciales y tres recaídas, con seguimiento hasta 24 m.

 

a

b

Figura 4. Cintigrama óseo con 99m Tc-Metilen difosfonato (MDP): a) Imágenes de cuerpo entero AP y PA. b) Imágenes segmentarias de tórax y laterales de pies. Hiperfijación del MDP en algunas uniones condrocostales, en músculos intercostales izquierdos por posterior con aspecto de banda y a derecha por anterior, en relación a zonas de inserción paravertebral entre apófisis transversas, en región periarticular en hombro derecho infraespinosa escapular. Hay un foco en diáfisis tibial derecha distal y también se observa postura alterada del pie izquierdo.

 

 

 

Discusión


Patogenia. La FOP se transmite de forma autosómica dominante, sin embargo su patogénesis y causas moleculares no están aún aclaradas.

En 1996, Shafritz et al.[7] probaron la sobreexpresión del BM4 (bone morphogenetic protein 4), una proteína que actúa como un potente inductor óseo, en células de pacientes con FOP. En el año 2000, Feldman et al. [8] demostraron la localización de uno de los genes involucrados en el desarrollo de esta enfermedad en la región 4q27 del cromosoma 4 [7-10]. A pesar de que se ha observado elevación de BM4 en células de pacientes con FOP, no se ha identificado una mutación en este gen[11,12]. Existe investigación en curso en la actualidad[13]. En el 2005, de la Pena LS et al. demostraron un aumento en el número y en la fosforilación del receptor de BM4 lo cual afectaría su internalización. Esta información apoya las actuales hipótesis de una alteración en la vía de señalización de esta proteína[14].

Por otra parte, se ha descartado participación de HLA B-27 en esta patología, que no difiere de la población general, lo que apoya que la patogenia de FOP difiere de la espondilitis anquilosante y de desórdenes HLA B-27 positivos[15].

Cuadro clínico. Al momento del nacimiento se observan anormalidades anatómicas en los primeros ortejos en la mayoría de los casos de FOP, entre ellas hallux valgus bilateral, microdactilia, con hipoplasia y/o sinostosis de las falanges[16]. Posteriormente, existe aumento de volumen en extremidades que en general, es de tipo agudo. El edema crónico de extremidades superiores se ha observado en 12% de 74 pacientes en una casuística de Moriatis et al. no antes de los 12 años y el edema de las extremidades inferiores en 49% y no antes de los 9 años de edad[3].

La osificación heterotópica comienza en promedio a los 5 años de vida, posterior a la aparición de flare-ups, los cuales pueden desarrollarse en contexto de trauma o sin una razón aparente[17]. Estos fenómenos se caracterizan por ser edemas localizados y dolorosos de gran tamaño que comprometen tejidos blandos como tendones, ligamentos, fascia y músculo esquelético. Las áreas de edema pueden regresar en forma espontánea; sin embargo, la mayoría de ellas progresa a formación de cartílago y finalmente hueso[10]. Este proceso sigue un patrón regular de axial a apendicular y de craneal a caudal. Los sitios iniciales de osificación son los músculos de las regiones dorsales y cervicales lo cual lleva en etapas tardías a una anquilosis de casi todas las articulaciones del esqueleto axial y apendicular con severas restricciones de los movimientos y mucho dolor. Las complicaciones más frecuentes son hipoacusia de conducción por fusión de los huesecillos del oído interno, escoliosis severa y enfermedad pulmonar restrictiva por compromiso de la caja torácica, siendo esta última la más grave y causante de mortalidad[8]. El pronóstico de esta enfermedad es malo, ya que al no existir un tratamiento curativo la mayoría de los pacientes se encuentran confinados a una silla de ruedas entre la segunda y tercera década de vida.

Anatomía patológica. Estudios histopatológicos, obtenidos de las lesiones previo al diagnóstico de FOP muestran infiltración linfocítica y degeneración de células musculares. Posteriormente, existe una gran proliferación vascular, tejido fibroproliferativo y, finalmente, osificación endocondral con hueso lamelar y elementos de médula ósea[7]. Se ha descrito que la infiltración linfocítica como hallazgo precoz podría tener un papel en la calcificación heterotópica[18]. Es interesante que información dirigida a pacientes por parte de expertos, se plantea que no es infrecuente el diagnóstico incorrecto de FOP como lesión tumoral o neoplásica[19].

Diagnóstico. Es clínico y basado en 3 criterios[16].

1) malformaciones congénita de los primeros ortejos de los pies
2) osificación endocondral heterotópica progresiva
3) progresión de la enfermedad de acuerdo a un patrón anatómico y temporal bien definido

La biopsia está contraindicada ya que puede estimular la osificación, por lo que se recomienda una exhaustiva anamnesis y un completo examen físico, los cuales entregan pistas importantes para el diagnóstico[20]

No existen alteraciones específicas en el laboratorio; en algunas ocasiones se puede ver aumento de la VHS durante los flare-ups.

En el diagnóstico diferencial se incluyen otras enfermedades genéticas como heteroplasia ósea progresiva (POH), osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO), osteoma cutis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Still, y Sindrome de Klippel Fiel. Los flare- ups se deben diferenciar de los procesos inflamatorios de tumores óseos y de la fibromatosis agresiva juvenil[21]

Estudio de Imágenes. Entregan información importante para el diagnóstico precoz y diferencial.

a) Radiología:

En la radiografía simple y en la TC se observan depósitos cálcicos y formaciones óseas heterotópicas[22]. En la TC se puede identificar, además, el edema de la fascia muscular previo al desarrollo de la osificación ectópica[16,24].

b) Medicina Nuclear:

La osificación se puede identificar a través de cintigrafía ya que la captación de los isótopos (99mTc MDP y 201Talio) está marcadamente aumentada en estos casos y han sido usadas como parámetros de actividad lesional. Estos exámenes junto con la TC poseen mayor sensibilidad para detectar etapas más tempranas de osificación que la radiografía simple[23]. También se ha planteado que la TC sería útil para seguimiento de las calcificaciones con agentes terapéuticos como los difosfonatos u otros[24].

La cintigrafía también puede detectar lesiones metabólicamente activas. Esto tiene implicancias terapéuticas por que se ha visto que lesiones con esas características tendrían un mayor riesgo de formar nuevo hueso si son extirpadas. El Talio 201 no sirve para diferenciar FOP de sarcoma osteogénico pues se acumulan de forma similar en ambas patologías[25].

Tratamiento. En la actualidad se utiliza un enfoque multifactorial en el manejo de estos pacientes basado en la prevención de injurias de tejidos blandos y músculo, lo cual se logra evitando caídas, inyecciones i.m., vacunas, y apertura mandibular extrema en procedimientos dentales.

Existen diversos medicamentos estudiados y algunos se recomiendan para disminuir sintomatología, a pesar de no servir para obtener remisión completa. Entre ellos están los corticoesteroides, AINES, inhibidores de leucotrienos y retinoides. Fisiopatológicamente, actúan inhibiendo el mecanismo de la inflamación lo cual atenúa el dolor en los episodios agudos y en teoría frenaría en algún grado la formación ósea. También se han usado relajantes musculares para aumentar el rango de movimientos y disminuir la rigidez en etapas avanzadas con mejorías sintomáticas parciales. Los bifosfonatos tendrían un papel afectando el remodelamiento óseo al inhibir la acción de los osteoclastos.

Finalmente, la FOP es una enfermedad genética, por lo que probablemente un tratamiento definitivo podría encontrarse en el uso de terapia génica, campo que se encuentra en investigación en la actualidad[10].

 

 

 

Conclusión


El caso clínico expuesto presentaba pie bot, rigidez axial, flare-ups y calcificaciones heterotópicas, con escasa respuesta a reposo y terapia esteroidal, lo que es concordante con los hallazgos de la revisión efectuada. Los estudios de imágenes y el conocer las alteraciones propias de esta patología permitieron ayudar a los clínicos en el diagnóstico diferencial y optimizar la conducta terapéutica de una patología poco común, que se pesquisa habitualmente en niños, progresiva e invalidante.

 

 

 

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