Year 6, Number 22, October 2003

Utilidad de la Cintigrafía en el estudio de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena (AHFC).

Article N° AJ22- 5

J.F. Bravo MD; M.P.Arteaga MD, and L. Coelho BS
Departamento de Reumatología y de Medicina Nuclea,. Clínica Arauco. Santiago. Chile

Correspondence:

J.F. Bravo.Departamento de Reumatología y Medicina Nuclear. Clinica Arauco. Santiago. Chile.
E-mail: jaime.bravos@gmail.com

Cita/Reference:
J.F. Bravo MD. et al. Utilidad de la Cintigrafía en el estudio de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena (AHFC). Alasbimn Journal 6(22): October 2003. Article N° AJ22- 5.

 

 

 

Summary


Introduction: Collagen fiber genetic alterations predispose to pain and instability of joints, with a tendency to osteoarthritis, and may also cause fragility of other tissues.

Objective: To demonstrate that Bone Scintigraphy is useful in the diagnosis of Heritable Disorders of Connective Tissues (HDCT).

Material and methods: We studied the scintigraphic alterations of wrists, carpal bones and hands of 22 adult patients with HDCT who were diagnosed clinically using both the Brighton Criteria(1), as well as own criteria**. We compared them to 22 controls with similar age and sex, who had a bone cintigram done for other purposes.

Results: Statistically significant scintigraphic positivity was found in the areas studied in the patients as compared to controls (p < 0.05), with a sensitivity of 95% and specificity of 73%. There was no correlation of the degree of positivity with age, sex or type of HDCT studied. A scintigraphic positivity was seen both in patients with lax joints, as well as in those with a lesser degree of joint mobility.

Conclusions: We concluded that bone scintigraphic study is useful in the diagnosis of adult HDCT patients (including Benign Joint Hypermobility Syndrome (BJHS) and other forms of Ehlers-Danlos). We suggest that not only hypermobility of joints, but also cartilage fragility are important pathogenic factors in the genesis of these alterations. We formulate a new hypothesis  of the importance of low folic acid intake during pregnancy, as a cause for mutations that would give rise to HDCT.

 

Resumen


Introducción: Las alteraciones genéticas de la Fibra Colagena predisponen a inestabilidad, dolor y osteoartritis de las articulaciones. Ellas producen también fragilidad de otros tejidos.

Objetivo: El de demostrar que la Cintigrafía Osea es útil en el diagnóstico de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colagena (AHFC).

Material y Método: Se estudiaron las alteraciones cintigráficas de muñecas, carpos y manos de 22 pacientes adultos con AHFC que fueron diagnosticados clínicamente, usando el criterio de Brighton1 y un criterio elaborado por nosotros.** Los comparamos con 22 controles, de edad y sexo similares a los pacientes, que se hicieron un cintigrama oseo por otros motivos.

Resultados: Se encontró una diferencia estadísticamente significativa de la positividad de la cintigrafía en las áreas estudiadas en los pacientes, al compararla con los controles (p < 0,05), con una sensibilidad de 95% y especificidad de 73%. No había correlación del grado de positividad, con la edad, sexo ni el tipo de AHFC estudiada. Se vio que había positividad cintigráfica tanto en los enfermos con articulaciones laxas como en los con menor grado de laxitud.

Conclusiones: Se concluye que la Cintigrafía Ósea es útil en el diagnóstico de las AHFC en el adulto (incluyendo el Síndrome de Hiperlaxitud Articular Benigno (SHAB) y otras formas de Ehlers-Danlos). Se sugiere que tanto la hipermovilidad de las articulaciones, como la fragilidad de los cartílagos articulares, son factores patogénicos importantes en la génesis de dichas alteraciones. Se formula una nueva hipótesis de la importancia de la carencia de ácido fólico durante el embarazo como causa de mutaciones que darían origen a AHFC.

__________

** Ver addendum

 

 

 

Introducción


 El colágeno constituye del 50 al 90% del peso seco de cartílagos y huesos y el 25 % de las proteínas del cuerpo. Las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena se deben a una alteración genética de la fibra colágena que forma la matriz de la mayoría de los tejidos y que conduce a debilidad de éstos. Estas alteraciones dan cuadros muy diversos, con manifestaciones distintas, dependiendo del tejido afectado. Su compromiso puede producir ruptura espontánea de órganos como el pulmón, vasos sanguíneos (várices, aneurismas, disección o ruptura arterial), problemas recurrentes de artralgias, tendinitis, bursitis, esguinces y sub-luxaciones. También tienden a la osteoartritis precozy a la osteoporosis temprana, tanto en mujeres como hombres.

La prevalencia del Síndrome de Hiper-laxitud Articular Benigno (SHAB), que es un tipo de AHFC, es muy alta en todo el mundo. Para mejor comprensión del tema recomendamos la revisión de los artículos escritos en EE.UU. por  Peter Byers2 y en Inglaterra por Rodney Grahame3  que son tal vez las máximas autoridades sobre el tema. Se le encontró como causa del 25% de las consultas reumatológicas en Barcelona4. Es también muy frecuente en Chile, Radrigan5 en 1997 encontró Hipermovilidad Articular en el 14% de chilenos entre 15 y 24 años de edad. Recientemente en nuestra consulta de Reumatología en La Clínica Arauco hemos encontrado que el 33.6% de los enfermos padecen de alguna forma de AHFC.

En la mayoría de estos enfermos la herencia es autosómica dominante, lo que significa que el 50% de los hijos de estos pacientes la padecen. Otra causa de la alta prevalencia de éstas condiciones en todo el mundo podría ser la carencia de ácido fólico durante el periodo peri-concepcional. Hemos llegado a ésta hipótesis, que es altamente probable,  al deducir de que son las alteraciones congénitas del tejido colágeno debidas a carencia de ácido fólico o uso de sustancias reductoras del ácido fólico (Anti-epilépticos, Triamterene, Trimetoprina) durante el embarazo, las que producen malformaciones congénitas como defectos del tubo neural, cardiopatías y malformaciones renales6. El ácido fólico es esencial en la génesis de los ácidos nucleicos (ADN), lo que es de primordial importancia en la herencia genética. Además es interesante hacer notar que la Homocistinuria es una AHFC con fenotipo muy similar al Marfan y en la que también esta afectada la Fibrillina. Por otra parte es sabido que el ácido fólico permite reducir la Hiperhomocisteinemia.

Muchas personas que tienen Hiper-movilidad articular son asintomáticas. En caso de  presentar síntomas pasan a ser pacientes con Síndrome de Hiper-Laxitud Articular Benigno (SHAB). Por otra parte hay enfermos poco laxos que presentan alteraciones similares del colágeno. Estos a pesar de tener un escore de Beighton7 bajo (de 3 o menos) cumplen con el nuevo Criterio de Brighton1 para el diagnóstico de éste síndrome y cumplen también con los criterios de inclusión de las AHFC que nosotros hemos elaborado *.

Clasificación de las AHFC :

a) Formas clásicas :

1.- Síndrome de EhIers-Danlos 8.
2.- Síndrome de Marfan 9.
3.- Osteogénesis Imperfecta 10.

b) Formas frustras :  Forma frustra de EhIers-Danlos *.

Las formas clásicas son poco frecuentes. El Ehlers-Danlos Vascular (EDS-IV) se ve en 1 de 6.000 personas, el Síndrome de Marfan (SM) en 1 de 10.000 y la Osteogénesis Imperfecta (OI) en 1 de 100.000. Por otra parte la condición que es muy frecuente, es el Síndrome de Hiper-laxitud Articular Benigno, que para muchos autores es lo mismo que el  EDS tipo III.

Actualmente se describen 6 tipos de EDS, en vez de los 10 tipos originales.

Para este estudio son importantes de considerar:

a) El EhIers-Danlos Vascular o Equimótico o ex-EDS tipo IV:  Este junto al Síndrome de Marfan, son potencialmente los más graves, ya que debido al daño vascular pueden producir aneurismas, disección y aún rupturas arteriales. También suelen ocasionar ruptura de órganos como el pulmón, intestino y útero grávido.

b) El Síndrome de Hiper-Laxitud Articular Benigno (SHAB) o ex-EDS tipo III: es el más frecuente. Más de la mitad de nuestros casos corresponden a este grupo (13 de 22). Este produce principalmente problemas articulares, aunque también puede alterar otros tejidos. Debido a la movilidad excesiva y en especial a la sobre-extensión de las articulaciones, se producen artralgias y tendencia a la osteoartritis precoz, por la mayor fragilidad de los cartílagos en estas personas. Se pueden afectar múltiples articulaciones como lo demuestra la Cintigrafía de cuerpo entero, pero el problema parece ser más precoz y notorio en el carpo, las muñecas y las pequeñas articulaciones de los dedos. Es por esto, que en esta ocasión, hemos elegido estudiar éstas articulaciones mediante la Cintigrafía. Es conocida la gran sensibilidad de la Cintigrafía en los procesos osteoartríticos e inflamatorios11,12. En estos enfermos hemos descartado la inflamación mediante el estudio clínico.

 

 

 

Objetivo


El objeto de este trabajo es informar del análisis de la Cintigrafía en 22 enfermos con AHFC comparado con 22 controles. Estas observaciones son originales y no hemos encontrado en la literatura ninguna referencia a la utilidad de la Cintigrafía en el estudio y diagnóstico de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena.

 

 

 

Material y método


Estudio clínico, prospectivo, realizado en 22 enfermos adultos derivados del Departamento de Reumatología de la Clínica Arauco que cumplían con el criterio de inclusión para el estudio de AHFC, elaborado por nosotros*: Enfermos con fragilidad de la piel, de las escleras (celestes) y por lo menos con fragilidad de algún otro tejido como tendones, bursas, cartílagos, fibro-cartílagos, huesos o vasos sanguíneos y no presentaban criterios de exclusión. De los 22 pacientes, 13 tenian SHAB y todos ellos cumplían con el criterio de Brighton. Se excluyeron de este estudio otros enfermos reumatológicos mediante la historia, examen físico, radiografías y exámenes de laboratorio reumatológicos.

Se hicieron radiografías de manos en 11 enfermos. En 15 enfermos se realizó hemograma, VHS y perfil bioquímico. Los exámenes inmulógicos se realizaron en 15 enfermos, incluyendo Anticuerpos anti nucleares (AAN), Anticuerpos extraibles del nucleo (ENA) y Factor reumatoideo. Paralelamente se estudiaron 22 pacientes controles, de edad y sexo similares a los pacientes, que no presentaban sintomas en las manos y muñecas, con cintigrafías normales en esas localizaciones y que se realizaron el Cintígrama óseo por otros motivos. En todos ellos se efectuó un Cintígrama óseo de cuerpo entero e imagenes localizadas de muñecas y manos con 300 Kilo cuentas en Gamacamara Sophy (SMV) de un cabezal, luego de dos a tres horas de inyectar en forma endovenosa 30 mCi de Tc99m- MDP.

Se analizaron los resultados de las imágenes estáticas de muñecas, carpos y manos en todos los pacientes y se les asignó por consenso de tres investigadores, dos de los cuales eran ciegos al diagnóstico, un score de acuerdo a la intensidad de captación de las alteraciones:

1: captación normal
2: aumento leve
4: aumento moderado
6. aumento intenso de captación del trazador

Se analizaron estadísticamente los resultados con t de Student y se calculó sensibilidad, específicidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo y certeza del test.

__________

* Ver addendum

 

 

 

Resultados


Table 1

-
HDCT
Controles
Sexo: Hombres
6 (27%)
7 (32%)
---------Mujeres
16 (73%)
15 (68%)
Rango:
25 to 66 años
21 to 60 años
Promedio:
45 años
39 años
Desviación estándar
± 9 años
± 11 años

En los controles no hubo relación entre la edad y el aumento de la captación cintigráfica, p: 0.72 ( test de t de Student)

Se encontró que los enfermos se agrupaban en los siguientes diagnósticos clínicos:

BJHS ( ex - EhIers-Danlos tipo III)
113 enfermos
SHAB Forma frustra de EDS
8 enfermos
EDS Vascular (ex-EhIers-Danlos tipo IV)8
1 enfermo


Doce enfermos eran hiper-movibles según el Criterio de Beighton y l0 no lo eran.
De las 11 radiografías de manos realizadas en los pacientes, 10 eran normales y una presentaba osteoartritis. Los exámenes de sangre de rutina y exámenes inmunológicos, realizados en 15 enfermos, fueron todos normales.

 Figura 1: Cintigrafías de manos normales

    

 Figura 2: Distintos grados aumento de captación cintigráfica 

   

   

Imagen a: Aumento de captación cintigráfica leve

Imagen b: Aumento de captación cintigráfica moderada. 

Figura 2: Distintos grados aumento de captación cintigráfica intensa en la 5ª IFD derecha (osteoartritis) en un paciente con AHFC

(Radiografía de las manos del mismo paciente de la imagen c, tomada el mismo día, no muestra tan claramente la osteoartritis del 5to dedo derecho como la cintigrafía)

La figura Nº 1 muestra manos normales y la figura Nº 2 muestra los distintos tipos de captación encontrados: a) Aumento de captación leve, b) Aumento de captación moderado, c) Aumento de captación intensa en 5ª articulación interfalángica distal de mano derecha (osteoartritis).

 Figura 3: 3 enfermos con AHFC y uno con Osteoartritis

La figura 3 muestra 3 pacientes con AHFC (P1, P2 y P3) y como comparación se muestra una cintigrafía (P4) de una persona sin AHFC pero con osteoartritis de la primera articulación carpo-metacarpiana bilateral.

 

Gráfico 1

    

El gráfico 1 muestra que se observa mayor aumento de captación en carpos seguido por las articulaciones metacarpo-falángicas en los pacientes con AHFC.


 Gráfico 2

    

El gráfico 2 muestra la comparación entre los pacientes con AHFC y los controles, demostrándose mayor captación en todas las articulaciones, especialmente en los carpos y las articulaciones meta-carpo-falángicas. Esta diferencia fue estadísticamente significativa en todas las articulaciones estudiadas.

Tabla 2

   Valores P (t Student ):

MUÑECAS der.: < 0.001 izq.: < 0.001  -
CARPOS der.: < 0.001 izq.: < 0.001  -
1ª CMC der.: < 0.02 izq.: < 0.04  -
MCF:

1

2

5 

der.:
izq.:
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
IFP:
der.:
izq.:
< 0.005
< 0.001
< 0.005
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.05
< 0.05
< 0.01
< 0.01
IFD: 
der.:
izq.:
< 0.05
< 0.05
< 0.005
< 0.01
< 0.001
< 0.001
< 0.05
< 0.05
< 0.01
< 0.01

La tabla 2 muestra los "valores p" en la comparación estadística entre los pacientes y controles.
Se hizo estudio estadístico con curva de ROC para seleccionar el valor de corte con el fin de definir la positividad del test, cuyo resultado arrojó una sensibilidad del 95%, especificidad del 73%, valor predictivo positivo del 77%, valor predictivo negativo del 94% y una precisión del 84%.

Correlación de los resultados de la Cintigrafía con la clínica:

No hubo correlación entre el grado de positividad cintigráfica con la edad, sexo ni criterio diagnóstico usado.

 

 

 

Discusión


Se usó el criterio elaborado por nosotros para las AHFC, ya que el criterio de Brighton se usa sólo para el SHAB y no existe un criterio valorado para las otras formas de AHFC. Se encontró que la positividad de la Cintigrafía en articulaciones de las manos, carpo y muñecas, es de ayuda en el diagnóstico de Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena. Esto se observó tanto en personas con hiper-movilidad articular, como en las sin movilidad excesiva.

Sólo 12 de los 22 enfermos tenían hiper-movilidad articular, lo que sugiere que la hiper-movilidad articular que es un factor importante, no es la única causa del compromiso articular en éstas afecciones. En nuestra opinión lo primordial es la debilidad del cartílago articular, la que es debida a la alteración hereditaria del colágeno, ya descrita. Es sabido que estos enfermos tienden a la osteoartritis precoz
13,14. En enfermos con esta condición, puede existir concomitantemente debilidad de otros tejidos.

La Cintigrafía ósea es más precoz que la radiografía en la detección de la osteoartritis inicial, aunque es inespecífica
11,12. La importancia de cambios inflamatorios, como etapa inicial de la osteoartritis, aunque conocida con anterioridad, ha sido claramente demostrada, en estudios recientes, por Martel-Pelletier y Pelletie15,16,17. Es por esto nosotros creemos que la positividad cintigráfica temprana que hemos encontrado en pacientes con AHFC se debe a cambios inflamatorios, seguidos después por los procesos degenerativos del cartílago.

En nuestros enfermos seleccionados con diagnóstico clínico de AHFC, la Cintigrafía ósea mostró mayor compromiso en todas las articulaciones estudiadas, especialmente en carpos y en articulaciones metacarpo-falángicas, con respecto a los pacientes controles (p < 0.05) con sensibilidad del 95% y especificidad del 73%.

 

 

 

Conclusión


Se concluye que en pacientes adultos, la positividad de la Cintigrafía en manos, carpos y muñecas, excluidas otras afecciones reumatológicas, es de ayuda en el diagnóstico de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena.

Se sugiere una nueva hipótesis en la génesis de las AHFC : la carencia de ácido fólico en el embarazo podría causar las alteraciones congénitas (mutaciones) responsables de las AHFC, como ser el EDS hipermovible, el EDS vascular, el Marfan, Osteogenésis Imperfecta y la Homocistinuria. De comprobarse esta hipótesis, ayudaría a prevenir muchas de las AHFC, como también otras malformaciones congénitas.

Es necesario estudiar un mayor número de enfermos y controles para confirmar los hallazgos cintigráficos que nosotros hemos observado.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Profesor Dr. Ismael Mena, director del Departamento de Medicina Nuclear de la Clínica Arauco, por la estrecha participación y revisión de este trabajo.

 

 

 

Referencias Bibliograficas


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Addendum 1 y 2


*Addendum 1

Criterio de inclusión y exclusión del estudio de Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena (AHFC):

A.- Signos Mayores:

- Altura excesiva, envergadura 8 cm mayor que la altura y/o distancia pubis-suelo 5 cm mayor que distancia pubis vértex, con o sin pectum excavatum.
- Ectopia Lentis.
- Dilatación o disección de la raíz de la arteria aórtica. Aneurismas arteriales (cerebral y otros).
- Osteoporosis familiar.
- Piel delgada que transparenta las venas. Piel suave, laxa, hiper-extensible/ redundante, (en cara posterior de antebrazos) con o sin mala cicatrización (queloides).
- Moretones fáciles, extensos, espontáneos.
- Escleras celestes.
- Facie típica de Ehlers-Danlos (EDS) tipo IV: cara triangular, ojos hundidos, labio superior delgado. Falta de tejido adiposo de la cara.
- Falta de pared abdominal al nacer, con o sin malformaciones renales (Síndrome de Prune Belly).
- Ruptura de órganos como: pulmón (neumotórax espontáneo), colon o útero grávido.
- Hipermovilidad articular, con Score de Beighton de 4 o más, sobre 9.
- Artralgias de 4 o más articulaciones por 3 meses.

B.- Signos Menores:

- Hipermovilidad articular, con Score de Beighton menor de 4, sobre 9.
- Mano "seudo lupus" (con hiper-extensión de IFP y flexi&r de 4, sobre 9.
- Mano "seudo lupus" (con hiper-extensión de IFP y flexión de IFD).
- Fragilidad capilar. Moretones frecuentes.
- Artralgias, tendinitis (incluyendo entesitis), bursitis, esguinces y sub-luxaciones, recurrentes. Túnel carpiano.
- Crujidos articulares significativos.
- Sub-luxación témporo mandibular, crujidos, mala mordida.
- Lengua movible, con o sin ausencia de frenillo.
- Estrabismo. Miopía. Desprendimiento de la retina. Ptosis palpebral permanente o debida a cansancio (uni o bilateral).
- Ruptura de ligamentos, meniscos, desgarros musculares, discopatías, hernia del núcleo pulposo, dolor crónico de espalda.
- Hernias: umbilical, inguinal, diástasis de rectos abdominales, hernias incisionales, hernia del hiatus. Incluye hernias de nacimiento.
- Diverticulosis.
- Constipación pertinaz. Megacolon.
- Problemas de esfínteres: reflujo, gastritis, incontinencia urinaria o fecal.
- Ptosis de órganos, prolapso rectal o vaginal.
- Quistes: renales, hepáticos, Enf. Poliquística, quiste de Baker (rodilla u otra articulación), ganglion del dorso de la muñeca.
- Escoliosis. Hiper-lordosis.
- Displasias de cadera al nacer.
- Pie plano laxo.
- Osteoartritis erosiva o Osteoartritis de evolución rápida o Osteoartritis precoz (antes de los 45 años).
- Varices importantes o precoces. Hemorroides. Varicocele. Telangectasias importantes. Lívido reticularis. Dermografismo.. Acrocianosis. Hemangiomas.
- Disautonomia (Hipotensión asociada a fatiga crónica, intolerancia al frío, mareos y/o desmayos).
- Prolapso de la válvula mitral (PVM) certificada por ECO o insuficiencia aórtica.
- Anormalidades de los cartílagos de las orejas, nariz, costales (costillas prominentes).
- Recesión de encías.
- Hábito Marfanoide (Muchacho alto, desgarbado, de pies grandes. Mujer joven, alta, esbelta de cuello largo y dedos alargados). Aracnodactilia.
- Historia de 2 o más abortos espontáneos a repetición ( mayores de 3 meses), sin causa aparente. Historia de infertilidad, sin otra causa.
- Alteraciones congénitas: de los ortejos o manos, labio leporino, espóndilo-listesis, vértebra de transición, espina bífida.
- Historia familiar de cualquier signo mayor o menor, incluyendo "actos malabares" de los niños o "niño de goma".
- Familiar cercano con aneurisma cerebral o ruptura arterial.
- Historia familiar de muerte súbita de algún adolescente o adulto joven, sin causa aparente.

Criterio de Exclusión: Se excluyen:

  • Enfermedades del colágeno, como:

- Artritis reumatoidea
- Lupus eritematoso diseminado
- Dermatomiositis
- Esclerodermia
- Enf. mixta del tejido conectivo
- Artropatía soriática
- Pelvi-espondilo-artropatías (EAA, Reiter)

  • Enfermedades infecciosas agudas y crónicas, incluyendo:

- Tuberculosis
- Sarcoidosis

  • Otras:

- Amiloidosis
- Amenorrea primaria (Alteración congénita del receptor de estrógeno)

  • Enfermos con alteraciones de laboratorio como:

- VHS elevada (sobre 20 mm), en forma repetida
- Marcadores inmunológicos positivos (en forma significativa).

  • Alteraciones radiológicas sugerentes de enfermedad del tejido conectivo.


Requerimientos para ser incluido en el estudio:

  • Se requieren:

- Dos criterios mayores o un criterio mayor y 3 menores.
- No deben existir causas de exclusión.

**Addendum 2


Criterio diagnóstico de Formas Frustras de Ehlers-Danlos:

A) Cumplir criterio de Alteración Hereditaria de la Fibra Colágena y no tener criterios de exclusión.
B) Tener características de Ehlers-Danlos, pero no alcanzar a cumplir el criterio.

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