[ Introducción ]

Las sustancias destinadas a controlar las parasitosis externas, denominadas ECTOPARASITIDAS (EP), son de carácter lipofílico y poseen un elevado coeficiente de partición lípido/agua de modo tal que penetran y atraviesan fácilmente las membranas celulares, especialmente del tejido nervioso, a partir de la cutícula de los parásitos. Estas propiedades lipofílicas explican la absorción dérmica en el huésped y la posible localización en órganos variados, en particular aquellos ricos en tejido adiposo.

[ Factores involucrados en el uso de ectoparasitidas ]

Considerando la relación parásito-huéspedambiente, el correcto uso de sustancias EP implica el análisis de una serie de factores: penetración de la droga, biotransformación, biodegradabilidad y biomagnificación.

- Penetración de la droga

La toxicidad para el parásito, la mayoría de las veces se produce por contacto, a través de la cutícula y en otras oportunidades por ingestión y su absorción por el aparato digestivo o bien por inhalación (fumigantes) absorbidos por el árbol respiratorio y en forma sistémica los que posteriormente difunden por el organismo. En este grupo adquieren relevancia los endometatóxicos, sustancias que una vez absorbidas y difundidas por el organismo, son transformadas antes de ser destoxicadas, parcial o totalmente, en principios activos que suelen ser más tóxicos que el compuesto original (Radeleff, 1987).

- Biotranformación

Este proceso está vinculado a la molécula química y varía con cada especie. En la degradación de xenobióticos participan tres sistemas enzimáticos: esterasas (hidrolasas), transferasas y el sistema de oxidasas de función mixta (MFO), ligado al citocromo P-450, que se encuentra presente en todas las formas de vida, con el propósito de oxidar sustancias fuertemente lipolíficas, transformándolas en compuestos más polares con lo que se facilita su eliminación (Depelchin, 1982; Shifferli, 1986).

Algunas sustancias se caracterizan porque afectan sistemas de destoxificación expecíficos, por ejemplo el butóxido de piperonilo se comporta como inhibidor del sistema MFO, en algunos parásitos e insectos. Esta propiedad puede aplicarse en la práctica con el propósito de disminuir la dosis de algunos compuestos y aprovechar cierto sinergismo con el inhibidor, al tiempo que se retarda la inevitable resistencia al ectoparasitida (Buck y col., 1975; Burgat-Sacaze y col., 1988).

- Biodegradabilidad

Se refiere al grado de inestabilidad del compuesto en el medio ambiente y la posibilidad de degradación por microbios y factores abióticos: luz, agua, aire, etcétera (Rico, 1988).

- Biomagnificación

Considera la posibilidad que el EP se incorpore a la cadena alimentaria con los consiguientes riesgos ambientales y con obvias proyecciones sobre la salud humana y animal.

[ Aplicación de ectoparasitidas ]

Los compuestos ectoparasitidas se presentan en variadas formas farmacéuticas. De acuerdo a la especie animal, edad, estado fisiológico y nutricional, al parásito en cuestión, magnitud del problema y número de animales afectados, optaremos entre los diferentes métodos de aplicación.

- Baño de aspersión

Es un método económico empleado para el tratamiento de pocos animales y que permite conocer con exactitud la concentración del principio activo. El sistema es poco stressante, pero no ofrece seguridad en cuanto a eficacia debido a la dificultad para mojar íntegramente a todos los animales y obtener un contacto droga-animal duradero, aspecto que puede favorecer el desarrollo de resistencia (Franc, 1988; Núñez y col., 1985). En nuestro medio el baño de aspersión se emplea en tratamientos antisárnicos y piojicidas en las especies mayores.

- Baño de inmersión

Se trata de un sistema ventajoso, puesto que brinda la posibilidad de controlar todos los parásitos, sobre todo en lotes muy numerosos.

Para su correcta implementación es conveniente considerar una serie de factores: volumen de bañadero, tiempo de baño (no menor de 20 sec en bovinos y 60 sec en ovinos), composición física y estabilidad de la droga, reposición y refuerzo, tipo y cantidad de animales bañados.

Es importante tener en cuenta el fenómeno de agotamiento (exhausthion-striping) que sufre el principio activo dentro del baño, ocasionado por el arrastre de producto por los animales bañados, presencia de materia orgánica y por la actividad bacteriana. Otra de las formas de agotamiento se debe a cambios físicos en el tamaño de la partícula del principio activo que, al aumentar, tiende a decantar en el fondo (suspensiones). En cambio, las emulsiones sufren menor decantación ya que las gotículas, al poseer cargas eléctricas iguales en su periferia, están en continuo estado de repulsión y por lo tanto de movimiento. No obstante, la excesiva salinidad de las aguas puede romper la emulsión haciendo que el principio activo flote en la superficie, permitiendo un mayor desgaste por arrastre y más posibilidades de intoxicación pues aumenta el contacto droga-animal (Radeleff, 1975; Núñez y col., 1985).

Con respecto a las formulaciones no emulsionables (suspensiones), es conveniente tener en cuenta el tamaño de las partículas que deben ser pequeñas, puesto que si son muy grandes quedan retenidas en el pelo del animal que hace las veces de filtro, pudiendo intoxicarlo. Esto ocurriría al emplear principios activos formulados para uso agrícola (Radeleff, 1967; Buck y col., 1975).

Las desventajas señaladas al baño de inmersión son: método stressante, necesidad de grandes volúmenes de ectoparasitidas y la existencia de riesgos para el animal tales como lesiones, especialmente en vacas lecheras y la posibilidad de transmisión de gérmenes.

- Aplicación tópica

Normalmente utilizada para tratar miasis cutáneas en grandes animales en forma de pomadas, soluciones, polvos o aerosoles. El espolvoreo se emplea para el control de parásitos en pequeños animales, aves y cerdos. Al aplicar este sistema se debe tener en cuenta la absorción dérmica, en especial en vacas en lactación en las que suele emplearse la administración percutánea para control de moscas. El sistema consiste en bolsas permeables llenas de insecticidas que se cuelgan en un paso obligado, de forma tal que las vacas entran en contacto periódicamente con la bolsa. La impregnación corporal lograda con el espolvoreo suelé ser insuficiente para lograr un buen control.

- Collares

Empleados en pequeños animales para control de pulgas, pueden ser: tipo gas, en los cuales la materia activa se libera rápidamente y se vaporiza en la superficie, envolviendo al animal en una nube gaseosa (DDPV, Diazinón) y tipo polvo, en los que el principio activo está dispuesto en forma de pequeñas partículas en la superficie del collar y que, por acción de los pelos y movimientos del animal, el principio activo lentamente se desprende y distribuye por todo el cuerpo durante 2 a 5 meses (Niemand y col., 1979; Nolan y Roberson, 1987).

- Pour on y spot on

Ambos procedimientos implican la administración localizada de pequeños volúmenes de fármacos en la superficie dorsal del animal y cuentan con ventajas: facilidad de aplicación, ausencia de stress, dosis precisa y efecto residual. El método spot on implica acción sistémica y por eso motivo también se emplea para combatir endoparásitos (Neuhauser, 1974; Franc, 1988).

- Inyectables

Por el momento se emplean ivermectina y closantel, aunque ambos permiten, según la especie, la vía oral. La principal ventaja de la inyección es el conocimiento exacto de la dosis administrada.

- Plaquetas auriculares

Utilizadas en bovinos para control de insectoplagas, son de material plástico (PVC, poliuretano), impregnadas con insecticidas que desprenden en forma continua y que alcanza toda la superficie corporal, aunque probablemente de modo insuficiente, permitiendo una protección de 3 a 5 meses, con resultados variables (Franc, 1988).

Cualquiera sea el método de aplicación elegido, es recomendable respetar las indicaciones del fabricante, no mezclar diferentes principios activos y sobre todo, considerar el ciclo biológico del parásito en cuestión, puesto que ninguna de las drogas actuales tiene acción ovicida y por lo tanto son necesarias administraciones repetidas para lograr efectividad.

[ Clasificación y descripción ]

1. Organoclorados
2. Compuestos anticolinesterásicos
3. Amidinas
4. Piretroides
5. Sistémicos

1. Organoclorados

Son compuestos sintéticos poseedores de un amplio espectro insecticida residual y de difícil degradación, capaces de pasar de un organismo a otro por la cadena alimentaria, sin sufrir alteraciones y debido a su fuerte liposolubilidad, de acumularse en los tejidos grasos.

Dentro del grupo de los organoclorados, se pueden diferenciar: a) difenilalifáticos, b) ciclodienos y

c) hexaclociclohexano. Las respectivas fórmulas estructurales se representan en la fig. 1.

a) Difenilalifáticos: DDT

El DDt también conocido como diclorofenotano o diclofeniletano, es un insecticida derivado del etano, muy estable en el medio ambiente. Fue empleado, en principio con éxito, con concentraciones que van de 1 a 75% con un alto margen de seguridad en cuanto a toxicidad aguda.

El DDT carece de propiedades repelentes u ovicidas y la susceptibilidad de insectos y parásitos guarda relación directa con la absorción selectiva de la cubierta quitinosa.

Sobre insectos, aun a dosis bajas, el DDT tiene un efecto prolongado manteniendo sus propiedades letales por mucho tiempo despues de aplicado. Sin embargo, el éxito inicial del DDT y otros dorados fue disminuyendo como consecuencia de la aparición de resistencia a los compuestos integrantes del grupo y al comprobarse ciertas acciones indeseables y especialmente, por efectos tóxicos en animales que no eran blanco, debido a la contaminación ambiental (Buck y col., 1975).

En mamíferos e insectos el DDT actuaría alterando el transporte de iones sodio y potasio a través de las membranas axónicas, con el consiguiente aumento del postpotencial negativo, potenciales de acción prolongados, descarga repetida después de un único estímulo y trenes espontáneos de potenciales de acción (Klaassen, 1986). En mamíferos, experimentalmente, se comprobó que interactúa con procesos metabólicos: induce a la biosíntesis del grupo MFO provocando un aumento del metabolismo de estrógenos que lleva a un desequilibrio endocrino, afectando la reproducción y el metabolismo cálcico. El DDT ejerce también un efecto estrogénico, al ocupar receptores específicos e inhibiría a la Ca⁺⁺ ATPasa necesaria para la calcificación de la cáscara de los huevos (Klaassen, 1986).

b) Ciclodienos

Son conocidas varias substancias pertenecientes a este grupo, tales como aldrin, dieldrin, eldrin, heptacloro, etc., que difieren con el DDT por su absorción más rápida a través de la piel intacta. En los ciclodienos la unión CL-C es muy estable, condición que los hace persistentes en el medio ambiente. Estos compuestos también inducen el sistema MFO y poseen propiedades cancerígenas en ratones.

A pesar que la DL50 para ciclodienos y DDT es alta (gran margen de seguridad para intoxicación aguda, tabla 1), la aplicación de estos compuestos no está permitida en razón de su persistencia en el medio, de la bioacumulación y de los indeseables señalados.

Tabla Nº1
DL 50 para oarganoclorados (mg/kg peso vivo)

en ratas y su persistencia en el suelo.

c) Hexaclorociclohexano

El hexacloruro de benceno gamma, conocido como HCH, tiene ocho isómeros designados cada uno de ellos con letras del abecedario griego. Unos de ellos, el isómero gamma, llamado lindano, sería el de mayor actividad insecticida por contacto y el único del grupo de los dorados cuyo uso está autorizado en Medicina Veterinaria, aunque con restricciones (Lázzaro, 1980).

El lindano se absorbe por los tractos digestivo, respiratorio y también por la piel, aunque en ésta la absorción depende mucho del vehículo empleado. Se distribuye por todos los tejidos para eliminarse por orina, bilis y leche, más rápidamente que otros dorados (Burgat-Sacaze y col., 1988).

Es posible que tanto ciclodienos como lindano interactúen con el sistema gabaérgico. El GABA es el principal neuromediador inhibidor central en los mamíferos y periférico en los invertebrados, interviniendo en las funciones neuromusculares de éstos. La fijación del GABA sobre receptores específicos determina un aumento en la permeabilidad a iones cloro y una hiperpolarización en la membrana, provocando un efecto paralizante sobre la función neuromuscular. Los agonistas del GABA, tales como lindano y ciclodienos, facilitarían la abertura del canal fónico (Burgat Sacaze y col., 1988).

2- Compuestos anticolinesterásicos

a) Organofosforados

Los organofosforados son ésteres sintéticos derivados del ácido fosfórico, activos por contacto y eventualmente por ingestión e inhalación, puesto que a temperaturas ordinarias tienen alta presión de vapor (García Ovando y. col., 1984). La fórmula general y los principales grupos de organofosforados de interés en Medicina Veterinaria se representan en la tabla 2.

Debido a su solubilidad en lípidos son rápidamente absorbidos por todas las vías, difunden por el organismo y se acumulan en aquellos tejidos ricos en grasas, del mismo modo que los organoclorados, pero con menos significación (Franc, 1988). Reacciones de hidrólisis y oxidación, con intervención de MFO, hidrolasas y enterasas, participan en el metabolismo. La eliminación se realiza fundamentalmente por orina y ocasionalmente por leche (Burgat-Sacaze y col., 1088).

Tabla Nº2
Clasificación de los organofosforados

Los organofosforados actúan en mamíferos e insectos inhibiendo la acetilcolinesterasa (fig.2) por analogía con el sitio esteárico de la enzima, en forma más o menos estable e irreversible según el compuesto, provocando neurotoxicidad como consecuencia del aumento de acetilcolina libre en las sinapsis nerviosas. La selectividad de los organofosforados hacia los parásitos se explica por una mayor afinidad de estos compuestos por la acetilcolinesterasa parasitaria con respecto a la de mamíferos.

Algunos organofosforados poseen también una afinidad especial por una enterasa axonal y su inhibición produce una degeneración waleriana con parálisis tardía, como consecuencia de la exposición prolongada. Experiencias realizadas en aves incluyen a prácticamente todos los compuestos de interés en Veterinaria (Buck y col., 1975; Burgat-Sacaze y col., 1988; García Ovando y col., 1984).

Un número importante de alteraciones fueron señaladas tras la administración de algunos fosforados tales como hepatotoxicidad, necrosis en musculatura estriada y posiblemente lisa, quizás por excesiva estimulación acetilcolínica en el músculo, alteraciones en la absorción de minerales, transtornos renales, uterinos y reproductivos, neurotoxicidad y propiedades teratogénicas (Ballarini, 1981; Coppo y col., 1982). Estas significativas patologías nos deben hacer reflexionar en cuanto al uso indiscriminado de estos compuestos.

Los organofosforados, fuera de la hidrólisis por esterasas pueden interactuar también con otras esterasas, aún a dosis débiles. El metabolismo de ciertos ésteres puede estar demorado y por ende, su toxicidad aumentada. Esto podría ocurrir al asociar fosforados con piretroides o entre dos fosforados (potenciación de acción y de toxicidad) y con fármacos como la procaina, bloqueadores musculares, anestésicos inhalatorios, magnesio, antibióticos aminoglucócidos y miorrelajantes (Burgat-Sacaze y col., 1988).

El tratamiento de la intoxicación aguda se basa en la administración de atropina que es un eficaz antagonista; la reactivación de la enzima fosforilada se logra con la administración endovenosa de 2-PAM, pralidoxima, quien la efectúa con gran celeridad (Pelfrene, 1986). Las respectivas DL50 de los organofosforados se indican en la tabla 3.

Tabla N° 3
DL 50 de organofosforados en ratas (mg/Kg peso vivo).

Una apreciable cantidad de compuestos organofosforados se utilizan en nuestro medio. Trataremos de reseñar los que, según nuestro criterio, son los más importantes:

- Clorfenvinfós

Empleado como ixodicida, es activo sobre garrapatas adultas en concentraciones que van del 0.05% al 1 % en los baños de inmersión, en los que permanece estable por más de dos años. Los residuos desaparecen en el bovino a los 28 días.

- Clorpyrifós

También conocido como Durbans, está indicado para control de insectos domésticos y en bovinos cono antisárnico y garrapaticida. Las formulaciones emulsionables son estables por un año, aún en baños sucios y contaminados, en cambio los polvos mojables tienen menor estabilidad.

- Coumafós

Es un compuesto insoluble, muy estable y de amplio espectro. Se usa en concentraciones del 0.25-0.50% para control de garrapatas, sarna, piojos y pulgas. Como ixodicida el efecto residual es de 9-10 días. En baños de aspersión se asocia a un piretroide con excelentes resultados frente a garrapatas. Es factible de usar en lecheras. Tiempo de espera en ovinos: 15 días.

- Diazinón

Es un tiofosfato comercializado en polvo para aplicación directa o como concentrado emulsionable al 50-60%, para combatir sarna y piojos en varias especies. Este tipo de compuestos, del tipo fosforotionatos (unión P-S), se denominan proinsecticidas debido a que en el insecto son biotransformados, donde el S es reemplazado por O₂.

El diazinón se caracteriza por su escasa solubilidad en agua, por su estabilidad moderada a alta en los bañaderos y en general, por su margen de seguridad. Sin embargo, es importante recordar que con la humedad el diazinón puede aumentar su toxicidad. El compuesto se degrada si se almacena a temperaturas elevadas por períodos de tiempo prolongados, aumentando la degradación en presencia de humedad y acidez. El laboratorio fabricante recomienda aplicar el producto de inmediato una vez violado el envase original.

- DDPV, Vapona, Diclorodivilfosfato o Diclorvós

Es muy sensible a la humedad y rápidamente degradado por enterasas. El DDPV se utiliza como antimiásico e insecticida doméstico en varios preparados para combatir moscas y mosquitos. En caninos se lo emplea en collares impregnados como pulguicida, aprovechando la propiedad que tiene este organofosforado de actuar como vapor (Shifferli, 1986).

- Fenclorfós, Ronnel

Organofosforado restringido a pequeños animales debido a su elevada permanencia en tejidos (60 días en bovinos) y eliminación por vía mamaria en lecheras (Lazzaro, 1980).

- Fenthión

Es un acaricida de amplio espectro, sistémico, con acción residual y buen márgen de seguridad (índice terapéutico en perros =4)(Hopkins y Baldock, 1984).

Se administra por el sistema spot on como piojicida en vacunos y pulguicida en perros. La actividad antisárnica de fenthión es reducida. El fenthión no debe administrarse en vacas lecheras en producción, debido a que se elimina por vía mamaria.

- Malathión

Es un compuesto muy difundido que se absorbe con facilidad por las vías digestivas y respiratorias y a través de la piel, difundiendo por todo el organismo. El metabolismo del malathión se realiza en hígado, en parte a compuestos sin actividad anticolinesterásica y en parte a malaoxón, detoxicado por esterasas. La presencia de impurezas puede afectar la degradación enzimática. Los metabolitos originados se eliminan por orina (69%), heces (8%) y leche (0.2%). No hay indicios de acumulación prolongada de malathión o sus metabolitos en el organismo, pero podría ocurrir si descienden la acetilcolinesterasa eritrocitaria y otras esterasas tisulares. Empleado al 0.05% en vacas en lactación, los residuos detectados en leche fueron muy bajos (Muan y col., 1095).

En mamíferos el malathión tiene sólo un ligero efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa eritrocitaria y sobre esterasas no específicas, pero uno de sus metabolitos, el malaoxón, es un inhibidor activo. Sin embargo, el malathión es uno de los organofosforados menos tóxicos para animales de sangre caliente y su toxicidad depende de la presencia de impurezas.

Existen datos contradictorios que sugieren la posibilidad de efectos mutágenos y teratogénicos provocados por malathión en animales de laboratorio, por el momento no trasladables a mamíferos.

- Phoxim

En concentraciones de 0.05-1% tuvo mejor desempeño que otros organofosforados, posiblemente debido a que, además de actuar por contacto, también lo hace por inhalación (efecto vapor), en consecuencia phoxim puede alcanzar ácaros localizados debajo de las costras, no accesibles en tratamientos directos (Libisch y col., 1980). En los baños de inmersión a los tres días comienza a degradarse, mientras que en el suelo se descompone en 2-3 semanas, propiedades que lo hacen compatible con el medio ambiente. Sin embargo, en los animales tratados suelen quedar residuos en músculos que imponen un plazo de espera a la faena de 45 días pos aplicación. El phoxim no debe emplearse en lecherías (Franc, 1988). El compuesto es de baja toxicidad para homeotermos y su actividad está orientada fundamentalmente para control de sarna y garra patas, sobre éstas es posible lograr una remanencia de 4 semanas.

- Triclorfón, Metrifonato, Dipterex

Tras su administración, el triclorfón es metabolizado en hígado a DDPV, quien sería realmente responsable de la actividad biológica colinérgica.

El triclorfón se comporta como un enérgico agente de metilación y una eventual metilación de enzimas vitales, con la paralela fosforilación de la colinesterasa podría explicar el cuadro tóxico obervado con el fármaco, dado que tratamientos reiterados con el mismo no carecen de riesgos (Schenck y Schereiber, 1969).

El triclorfón se encuentra en varios preparados farmacéuticos tales como pomadas y aerosoles antimiásicos, en cebos y polvos mosquicidas y también en pastas de administración bucal para control de larvas de gasterophilus en equinos. Debido a la posibilidad de provocar abortos no se recomienda la aplicación en hembras gestantes. La eliminación se realiza por orina y se completa en 8-10 días.

2 b) Carbamatos

Son conocidos varios compuestos pertenecientes a este grupo, todos de origen sintético y con diversas aplicaciones dentro del ámbito agropecuario: insecticidas-nematicidas (éster carbamatos), fungicidas (bencimidazoles) y herbicidas.

Los distintos carbamatos, cuya fórmula se representa en la fig.3, se comportan de manera desigual. En general, son de baja toxicidad para el medio ambiente, siendo fotodegradables y metabolizados por microbios, plantas y animales.

Tras su absorción, a través de la piel, tractos respiratorio y digestivo, son biotransformables por hidrólisis a ácido carbámico con intervención del grupo MFO, eliminándose por orina. El tiempo medio en ratas varía de 3 a 8 horas.

Tanto en mamíferos como en insectos y del mismo modo que los fosforados, son inhibidores de la acetilcolinesterasa, en el sistema nervioso y de esterasas, sin requerir activación metabólica. La carbamilación de la enzima es inestable y la regeneración relativamente rápida, comparada con la inhibición producida por los organofosforados. Algunos carbamatos (derivados bencimidazolil) no tienen actividad anticolinesterásica. En la tabla 4 se indican las respectivas DL50 para algunos carbamatos y el grado de toxicidad según la OMS.

Tabla N° 4
DL 50, toxicidad e indicaciones para carbamatos.

No obstante la efectividad demostrada por estas substancias, su empleo en grandes animales fue desalentado debido a que en los baños de inmersión pierden eficacia progresivamente tras el pasaje de muchos animales y por la aparición de cepas resistentes a organofosforados con resistencia cruzada con los carbamatos, de manera que su uso se restringe a tratamientos locales (antimiásicos), como insecticidas domésticos y ectoparasitidas en pequeños animales (Núñez y col., 1982).

Carbaryl o Sevín

Posee una acción muy rápida (30') y brinda una remanencia de 7-10 días. No tiene acción sistémica y es de baja toxicidad para la mayoría de los animales (DL50 alta). Sólo se manifiesta teratogénico en perros. El carbaryl no deja residuos y su vida media en el suelo fue estimada en 9 días.

-Propoxur

Tampoco tiene acción sistémica, en cambio su DL50 es baja y además se mantiene estable en el medio unos 6 meses. El propoxur se destina al control de ectoparásitos en pequeñas especies.

El tratamiento de la intoxicación con carbamatos, del mismo modo que con los organofosforados se realiza con la administración de atropina endovenosa, en cambio no existe acuerdo sobre el uso simultáneo de oximas (Pelfrene, 1986; Radeleff, 1967).

3 - Diamidinas: Amitraz

El amitraz, representado en la fig.4, pertenece al grupo de las formamidinas, caracterizado por su liposolubilidad y actividad acaricida sistémica sin acción residual (Rico, 1988).

Tras su administración el amitraz es rápidamente degradado por hidrólisis y oxidación, originándose metabolitos que son eliminados en menos de 24 hrs. En cambio, en los insectos los metabolitos formados (N 2,4 dimetilfenilformamidina) son de mayor toxicidad que la droga madre, sobre todo para las larvas. Estas diferencias específicas de bioactivación podrían explicar la toxicidad muy selectiva que posee el amitraz (Burgat-Sacaze y col., 1988; Giordani y col., 1986; Núñez y col., 1982).

Las formamidinas poseen la particularidad de que el efecto subletal es más importante que el letal, lo que en este caso llevó a sustituir el término pesticida por el de pestistático; la acción subletal consiste en la modificación del comportamiento (hiperexcitación con desprendimiento del huésped), disminución del consumo de alimentos y perturbación de los hábitos sexuales. La postura es menor y las larvas que eclosionan mueren a las pocas horas (Burgat-Sacaze y col., 1988; Giordani y col., 1986).

El amitraz se comporta como un antagonista octopaminérgico. La octopamina es una amina adrenérgica semejante a noradrenalina y que en los invertebrados actuaría como neurohormona, neurotransmisor o modulador de la actividad neuromuscular. La acción letal del amitraz sería el resultado de una estimulación continua al ocupar receptores octopaminérgicos, provocando trastornos locomotores y la muerte del parásito. La acción pestistática también estaría relacionada con la octopamina. pero aún no se conoce con exactitud. Por otro lado, por un mecanismo próximo a los piretroides, el amitraz retarda la despolarización axónica por acción directa sobre los canales de sodio. En mamíferos también interactúan con el metabolismo de catecolaminas al inhibir la MAO (Burgat-Sacaze y col., 1988; Giordani y col.. 1986).

El amitraz es usado para control de sarna, piojos y garrapatas en rumiantes y pequeños animales, en baños de aspersión y de inmersión. Es conveniente tener en cuenta que la droga se degrada y pierde potencia rápidamente en contacto con el agua. Con el propósito de aumentar la estabilidad suele adicionarse cal (0.5% de CaOH) que eleva el pH a 12, en el cual el principio activo se estabiliza por 2-3 años, al tiempo que se evita la proliferación bacteriana (Núñez y col., 1985).

El amitraz se considera poco tóxico para mamíferos (DL50 oral rata: 600 mg., DL50 dermal conejo: 1600 mg.), es metabolizado rápidamente y de efectos reversibles. Los síntomas atribuidos a la sobredosis de amitraz son hipotermia, hipotensión, bradicardia, excitación con dosis bajas y depresión al aumentar la dosis. No existe un antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático. El amitraz no se ha recomendado en gatos.

4 -Piretroides

A partir de los capítulos florales de una planta, el crisantemo, desde hace tiempo se obtuvieron un conjunto de principios activos denominados piretros, caracterizados por un alto poder insecticida pero también por una gran inestabilidad a la luz solar. Estas dispares características motivaron la búsqueda dé derivados sintéticos, los piretroides, lográndose varios estereoisómeros de estructura química semejante, de baja toxicidad hacia homeotermos y de inmediata actividad insecticida, al tiempo que se mejoraba sensiblemente la estabilidad a la luz solar y a la temperatura (Milhaud y   col., 1982; Niemand y col., 1979).

Como los compuestos anticolinesterásicos, todos los piretroides son ésteres lipofílicos del ciclopropano (fig.5), poco volátiles, biodegradables y activos por contacto a dosis muy débiles sobre un amplio espectro de insectos y parásitos.

Comparados con los organofosforados, tras su administración, la absorción cutánea no se revela importante, prácticamente no atraviesa la piel intacta pero sí lo hacen con la cutícula de los insectos. Los piretroides carecen de acción sistémica, aplicados sobre la piel difunden a través de ella y debido a su escasa absorción, los residuos tisulares son escasos y poco persistentes debido a que la metabolización hepática es muy rápida, aunque compleja, con participación de hidrolasas, esterasas y oxidasas. La importancia relativa de los distintos mecanismos de detoxicación varía según los compuestos.

Los piretroides se comportan como neurotóxicos, provocando en los parásitos sensibles una hiperexcitación seguida de parálisis (efecto choque, shock o knock down) (Milhaud y col., 1982). En axones aislados, los piretroides prolongan la fase de depolarización existente después del potencial de acción, originando una hiperexcitación anormal, efectando los canales de sodio, cuyo flujo retarda en forma similar al DDT, lo que explicaría la resistencia cruzada entre DDT y piretroides. De todas maneras, aún no se conoce el mecanismo preciso de acción y es probable que existan diferencias entre los compuestos (fig.6).

Algunos autores sugieren una interacción de algunos piretroides con el sistema gabaérgico y sobre los canales fónicos dependientes de la acetilcolina, inhibiéndola. Cuando más activo está el receptor por unión con la acetilcolina, más efecto tendrían los piretroides.

Esto explicaría en parte, la potenciación y el aumento de toxicidad cuando se asocian organofosforados con piretroides (Crofton y col., 1987; Giordani y col., 1987).

Para los animales de sangre caliente la toxicidad de los piretroides es baja, aún por vía oral. Los valores de DL50 varían de acuerdo al isómero (tabla 5) y se relacionan con el mecanismo de acción ya que se supone se unen a receptores del sistema nervioso; por lo tanto cada isómero debe tener una conformación espacial definida y pequeñas variaciones de ella modifican notablemente la toxicidad. En general, se acepta que los isómeros cis son de mayor toxicidad que los trans, por lo tanto es importante conocer la relación cis/trans de cada compuesto, procurándose mantener lo más baja posible, sin reducción de la eficiencia.

De acuerdo a los síntomas observados, es posible distinguir dos tipos de piretroides. Los de Clase I, que incluyen a aletrina, permetrina y resmetrina producen hiperreactividad: las ratas se tornan mutuamente agresivas y reaccionan ante estímulos repetidos con temblores generalizados para terminar con espasmos convulsivos, postración y muerte. Los compuestos de Clase II abarcan a cipermetrina, decametrina y fenvalerato, producen sialorrea y sacudidas irregulares de los miembros que progresan hasta que sobrevienen convulsiones, posiblemente de origen central.

Por último, es conveniente tener en cuenta que si bien los piretroides son biodegradables y por lo tanto no acumulables en el ambiente, ellos son sumamente tóxicos para abejas y organismos acuáticos (Milhaud y col., 1982).

Tabla N° 5
DL 50 de piretroides (mg/Kg peso vivo).

5 - Sistémicos

Dentro de los principios activos de acción sistémica, pero inyectables, se destacan ivermectina y closantel, ambos con efectividad demostrada frente a endo y ecto parásitos por lo que se los denominó endectocidas. Los dos compuestos tienen la particularidad que la actividad es duradera, lo que resulta es un importante beneficio al evitar la reinfestación parasitaria y cortar el ciclo de los parásitos sensibles.

- Ivermectina

Las ivermectinas o avermectinas son una familia de compuestos estructuralmente relacionados que pueden describirse como lactomas macrocíclicas, obtenidas a partir del Streptomyces avermectilis. El compuesto utilizado, denominado 22,23 de hidro avermectina 131 (fig.7), es una mezcla de dos homólogos (al y bl), caracterizados por su liposolubilidad, alta estabilidad y fundamentalmente por su amplio espectro contra endo y ectoparásitos a bajísimas dosis (Burgat-Sacaze y col., 1988; Hotson, 1982; Rico, 1988). El compuesto es factible de aplicar por varias vías: oral, subcutánea, intramuscular, pour on, según la especie, obteniéndose valores de tiempo medio variables: bovinos 2,8 días, ovinos 2,7 días, cerdos 0,5 días y caninos 1,8 días (Lo y col., 1985).

Algunas experiencias realizadas en ovinos determinaron una persistencia de 5 a 10 días para la aplicación subcutánea y de 5 días para la aplicación oral. Un avance significativo se logró con la formulación pour on, de gran eficacia, a dosis más elevadas.

Los estudios farmacocinéticos demostraron que tras su administración el compuesto difunde por todo el organismo concentrándose en hígado y tejido adiposo, persistiendo largo tiempo en el organismo, debido a una limitada degradación. Sin embargo, los residuos tisulares son débiles. La eliminación se realiza por leche, bilis y algo por orina, completándose después de los 28 días (Franc, 1988; Rico, 1988).

Es conocido que ivermectina se comporta como un neurodepresor; actuaría estimulando el sistema gabaérgico en invertebrados que poseen este tipo de neuromediador. El compuesto no se fija sobre el receptor del GABA ni entra en competición con él, sino que su lenta acción paralizante es análoga a la del GABA, postulándose que facilitaría su liberación y amplificaría su efecto sobre el ionóforo (Burgat-Sacaze y col., 1988).

La ivermectina goza de un amplio margen de seguridad (DL50 oral en rata 42-53 mg.), puesto que la droga no afecta al GABA de mamíferos dado que no atraviesa la barrera hematoencefálica debido al tamaño de la macromolécula. Sólo se observó una susceptibilidad racial en perros collies, por uso de dosis excesiva o si el animal presenta salud precaria.

- Closantel

El closantel, representado estructuralmente en la fig.8, es un derivado de las salicinilidas, dotado de un amplio espectro endo y ectoparasitida, de acción sistémica y factible de aplicar en rumiantes (oral, subcutáneo), equinos (oral) y pequeños animales (subcutáneo).

La absorción digestiva de closantel es de aproximadamente la mitad con respecto a la parenteral; por esta razón cuando se aplica la vía oral, debe duplicarse la dosis parenteral. Cualquiera sea la vía de administración, entre las 8 y 24 hs. se logran los picos séricos, con una vida media plasmática de 15±3,7 días, explicable por una elevada unión a proteínas plasmáticas. Los niveles séricos obtenidos son de 7 a 21 veces mayores que los tisulares. Estas referencias farmacocinéticas hace aconsejable se estudien los residuos de la droga.

El mecanismo de acción propuesto para closantel consiste en el desacople de la fosforilación oxidativa a nivel mitocondrial. La actividad de la ATPasa es estimulada por closantel, desacoplando la oxidación e interfiriendo en la fosforilación y el transporte de electrones a través de la cadena respiratoria, lo que provoca grandes cambios en el metabolismo energético de los parásitos, que lo llevan a la muerte. Sin embargo, sin perjuicio de la acción desacopladora, se describe para closantel un efecto anticolinesterásico, similar al de organofosforados y que probablemente sería el mecanismo de acción ectoparasitida (Holenweger y Tarocco, 1982).

[ Toxicidad de los ectoparasitidas ]

La dosis empleada es, sin duda, el más influyente de los factores que pueden afectar la toxicidad aguda de los plaguicidas. De todos los principios activos en uso se establecieron los valores de DL50 para las diferentes vías, en especial oral (rata) y dérmica (conejo). Sin embargo estos datos no pueden ser extrapolados a otras especies en razón de la toxicidad selectiva y además varios factores pueden modificar, para un compuesto determinado, la curva dosis-efecto, tales como: vía de entrada, formulación farmacéutica, solvente utilizado, temperatura y la presencia de impurezas formadas durante la fabricación o como consecuencia del almacenamiento prolongado, en particular para organofosforados poseedores en su molécula de un éster carboxílico: tales como malathión, en el que es posible la presencia de un contaminante: el isomalathión, que se comporta como inhibidor de carboxiesterasas y aumenta significativamente la toxicidad aguda del malathión.

Otros factores importantes a tener en cuenta son: edad, sexo, estado fisiológico y nutricional y cierta susceptibilidad individual (Radeleff, 1967).

Debido a que un compuesto puede influir sobre la toxicidad de otro, es recomendable no mezclar principios activos, en ninguna circunstancia. También es conveniente recordar que además de la toxicidad aguda en seres humanos y animales, los ectoparasitidas pueden ser responsables de otros daños, provocados a través del tiempo tras el contacto repetido. Conscientes de este riesgo potencial, en especial para la salud humana, es indispensable conocer en qué condiciones y en qué circunstancias puede aplicarse cada principio activo, respetando estrictamente el plazo de espera establecido para los diferentes compuestos.

[ Resistencia a los ectoparasitidas ]

La resistencia adquirida a los ectoparasitidas por los parásitos e insectos, es un mecanismo de defensa de éstos, no deseable y su interpretación, en cuanto a mecanismos, supone conocer el modo de acción de los principios activos (Gebrey, 1988). Es aceptado que el establecimiento de la resistencia en una población no resulta de un acostumbramiento ni de una adaptación de la descendencia, sino de una preadaptación por mutación y su determinación, es por consecuencia genética y su manifestación depende de dos factores: a) el equipamiento genético que la gobierna: ciertos tipos de resistencia son monofactoriales (dominantes- intermedios- recesivos), otras son multifactoriales y son de aplicación variable. b) La presión selectiva del principio activo empleado y esto depende de: I) factores ligados al compuesto: naturaleza química, dosis, remanencia, ritmo de tratamiento. 2) Factores ligados al parásito: el ciclo breve entraña una rápida sucesión de generaciones (Gebrey, 1988).

Los principales mecanismos de resistencia involucrados se detallan a continuación y se resumen en la tabla 6.

1. Insuficiencia de contacto debido a modificaciones en el comportamiento del insecto.

2. Disminución en la penetración del ectoparasitida.

3. Disminución de la sensibilidad en el sitio de acción: este mecanismo afecta a DDT y piretroides ya que existiría resistencia cruzada entre ambos por intervención de un gen denominado kdr. El mecanismo aún no está aclarado y se sugiere que los insectos poseedores del gen kdr tendrían menor sensibilidad en el sitio de acción de las drogas que la normal. Sin embargo, algunas experiencias pusieron en evidencia un menor número de receptores y no una menor sensibilidad de los mismos. También en el caso de organofosforados y carbamatos existiría una menor sensibilidad de la acetilcolinesterasa, quien sería reeemplazada por isoenzimas de menor afinidad por los inhibidores.

4. Aumento de la, capacidad de metabolizar el principio activo: resulta de una acrecentada metabolización del compuesto y por consecuencia, las enzimas implicadas difieren según la especie. Los siguientes mecanismos de detoxificación confieren resistencia a los ectoparasitidas: MFO: oxidasas de función mixta, son relativamente inespecíficas y actúan con catalizadoras de la siguiente reacción general:

S + O₂ + NADPH + H SO + H_2O + NADP +

en la que S es el compuesto ectoparasitida y NADPH el donador de electrones. El grupo MFO se encuentra en tejidos estratégicos como la grasa del intestino medio y su producción se sincroniza con los períodos de mayor necesidad (mayor cuando alimentación de las larvas y escasa producción en adultos).

- Hidrolasas, esterasas, S-transferasas de pendientes del glutathión (S.T.G.), relacionadas con la resistencia a organofosforados (Gebrey, 1988).

Tabla N° 6

 Mecanismos primarios de resistencia a insecticidas.

[ Bibliografía seleccionada ]