Diversos modelos explicativos se han propuesto para abordar la auto-mutilación. Especialmente interesante parece el modelo teórico que la conceptualiza como un patrón conductual mal adaptativo que resultaría útil para regular estados disfóricos, comunicar "distress", expresar emociones y lograr un "coping" con estados disociativos. La descripción de otros modelos teóricos, farmacológicos, lesionales y sociales para estas conductas exceden el propósito de este artículo. Se centrará la atención en las hipótesis neurobiológicas propuestas.

Hipótesis Neurobiológicas

Se han planteado múltiples hipótesis neurobiológicas para explicar los fenómenos auto-mutilatorios, dichas teorías involucran a diversos sistemas de neurotransmisores.

Sistema Serotoninérgico

Diversos hallazgos apoyan una correlación entre auto-mutilación y depleción serotoninérgica. Dicha correlación se ha inferido a partir de modelos animales de hetero-agresividad que demuestran una depleción serotoninérgica. Luego, al reconocer desde un punto de vista conceptual que la auto-mutilación es una forma de agresividad auto-referida, se ha puesto interés en este sistema de neurotransmisión. En esta línea de investigación se ha reportado un beneficio clínico en pacientes portadores de Sd. De Lesch-Nyhan con auto-mutilación al ser tratados con un precursor de serotonina (5-hidroxitriptofano). Sin embargo, estudios posteriores no han replicado consistentemente estos hallazgos. Otro modo de relacionar la auto-mutilación con una disfunción serotoninérgica es relacionando clínicamente los fenómenos auto-mutilatorios con los trastornos obesivo-compulsivos. Ambos comparten características psico-patológicas comunes. Así, se han reportado mejorías en síntomas obsesivo-compulsivos asociados a auto-mutilación con el uso de inhibidores de recaptura de serotonina ⁷.

Otros hallazgos reportados indican una reducción de metabolitos de serotonina (5-HIAA) en líquido cefalorraquídeo en pacientes con depresión mayor y conductas auto-mutilatorias no suicidales. Finalmente, estudios en ratas demuestran conductas auto-líticas asociadas a lesiones electrolíticas o neuro-químicas de los núcleos serotoninérgicos.

Sistema Dopaminérgico

Se ha sugerido una relación entre auto-mutilación y disregulación dopaminérgica a partir de estudios en Sd. de Lesch – Nyhan y Sd. de Tourette. Se plantea una disregulación dopaminérgica asociada a una supersensibilidad de receptores de dopamina. Respaldo a esta hipótesis se ha encontrado en estudios en ratas en que se inducen conductas auto-lesivas vía denervación dopaminérgica química con 6-hidroxidopamina y estimulación con agonistas de dopamina (L-dopa o apomorfina). Posteriormente, se ha demostrado una reducción de dichas conductas al añadir antagonistas dopaminérgicos D1 selectivos ó  D1 / D2.  Estudios posteriores indican que sería una disregulación mixta, serotoninérgica y dopaminérgica, la que se encontraría asociada a la auto-mutilación ^3, 9. Debe recordarse, además, que estos sistemas de neurotransmisión poseen mecanismos regulatorios recíprocos de orden inverso.

Sistema Opiáceo

Se ha planteado una disfunción del sistéma opiáceo asociado a auto-mutilación. Se sugiere que el sistema opiáceo de algunos sujetos se encontraría alterado de tal forma que se requeriría una liberación aumentada de opiáceos endógenos para mantener un "tono" opiatérgico adecuado. Los hallazgos que respaldan esta hipótesis reportan niveles aumentados de opiáceos endógenos (met-encefalina), en pacientes hospitalizados por conductas auto-mutilatorias. Además, se han reportado respuestas clínicas favorables en este tipo de pacientes al ser tratados con antagonistas opiáceos como naloxona o naltrexona. Sin embargo, la heterogeneidad de los estudios no permite extraer conclusiones definitivas en relación a la eficacia de estos tratamientos, siendo necesarios estudios longitudinales de caso y control.

El aumento de la actividad de opiáceos endógenos podría explicar parcialmente la observación clínica frecuente que relaciona los períodos de auto-mutilación con una aparente insensibilidad al dolor o analgesia y a ciertos estados disociativos.

Otros Sistemas de Neurotransmisores

Algunos estudios plantean la participación de sistemas noradrenérgicos centrales ¹⁰ como de una hiper-actividad de sistemas neuro-endocrinos, asociados a aumento de cortisol plasmático, hiper-arousal y estados de despersonalización.